Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru , Otwarty dostęp

1 lutego 2019

NR 45 (Lipiec 2018)

Zasady racjonalnego leczenia przeciwbakteryjnego w praktyce lekarza dentysty

0 251

Antybiotyki należą do jednych z najczęściej stosowanych leków w praktyce lekarza stomatologa. Aby uzyskać skuteczny efekt przeciw- drobnoustrojowy, a równocześnie nie indukować powikłań polekowych, wybór antybiotyku musi być świadomy i podyktowany klinicznym stanem pacjenta, jak również własnościami farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi leku.

 

Obserwacje kliniczne wskazują, że w wyborze antybiotyków nierzadko popełniane są błędy, które rzutują zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowanej terapii przeciwbakteryjnej. Do najczęstszych błędów należy stosowanie antybiotyków w infekcjach wirusowych, niewłaściwy wybór antybiotyku oraz jego nieprawidłowe dawkowanie, a także zbyt długi czas stosowania. 

Takie postępowanie ma duże znaczenie, gdyż nadużywanie antybiotyków o szerokim spektrum działania prowadzi do selekcji szczepów wysoce opornych, szczególnie w środowisku szpitalnym. 

Pomimo zastosowania odpowiedniego leku niekiedy terapia nie wywołuje pożądanego skutku. Niepowodzenie może wynikać z zastosowania zbyt małej dawki leku. Nierzadko dotyczy też niewydolności penetracyjnej, przez co rozumie się brak możliwości uzyskania odpowiedniego stężenia antybiotyku w miejscu, gdzie toczy się infekcja. Dawki dla pacjentów otyłych należy modyfikować w zależności od tego, czy antybiotyk jest lipofilny czy hydrofilny. Antybiotyki lipofilne mają dużą objętość dystrybucji, trzeba więc obliczyć dawkę według aktualnej masy ciała. Antybiotyki hydrofilne mają ograniczoną objętość dystrybucji i należną dawkę ustala się według idealnej masy ciała, nie zapominając jednak o czynnikach, które mogą spowodować wzrost objętości dystrybucji, a zmiana ta powinna zostać uwzględniona w dawkowaniu antybiotyku.

Inną przyczyną braku skuteczności terapii jest niewystarczające stężenie antybiotyku w miejscu infekcji, mogące mieć związek zarówno ze stanem klinicznym pacjenta, jak i postępowaniem terapeutycznym, w którym wybrano antybiotyk o nieoptymalnej penetracji do miejsca zakażenia lub też z uwagi na inne stosowane leki, np. diuretyki, jest szybciej z ustroju eliminowany. Warto pamiętać, że nawet jeżeli dysponuje się wynikiem badania mikrobiologicznego z oznaczeniem lekowrażliwości, należy także uwzględnić bariery penetracyjne dla leków przeciwbakteryjnych, co wprost ma wpływ na ich stężenie w miejscu infekcji. Niezbędna jest również pamięć o klinicznej interpretacji otrzymanego antybiogramu. Biorąc pod uwagę wszystkie istotne czynniki, należy odpowiednio modyfikować dawkę lub sposób podawania antybiotyków. Warto pamiętać, że antybiotyki powinny być podawane w maksymalnych dawkach, a ich spektrum powinno obejmować florę bakteryjną uznaną za prawdopodobną przyczynę zakażenia, co ma szczególne znaczenie w przypadku prowadzenia terapii empirycznej.

Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) opisują zależność pomiędzy stężeniem leku w płynach ustrojowych (głównie we krwi – kompartyment centralny) u danego pacjenta oraz innymi parametrami farmakokinetycznymi a mierzalnym efektem działania tego leku. W przypadku leków przeciwbakteryjnych, wykorzystując wartości najmniejszego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration – MIC) oraz podstawowe parametry farmakokinetyczne, można określić efekt farmakodynamiczny. Najmniejsze stężenie hamujące zwykle jest uważane za miarę siły działania chemioterapeutyku. Jest to najmniejsze stężenie w serii kolejnych rozcieńczeń chemioterapeutyku, w których nieuzbrojonym okiem nie stwierdza się jeszcze wzrostu bakterii. Wartość ta (wyznaczana dla określonego szczepu) nie jest stała dla całego zakresu działania chemioterapeutyku, tzn. w praktyce różni się dla różnych gatunków i szczepów bakterii. W miejsce dawniej stosowanego MIC50 obecnie najczęściej podawany jest MIC90. 

Charakterystyka wskaźników farmakokinetyczno-farmakodynamicznych

Cmax/MIC

Do antybiotyków o działaniu zależnym od stężenia należą m.in. aminoglikozydy oraz fluorochinolony. Aminoglikozydy o charakterystyce działania zależnej od stężenia powinny zatem być podawane w wysokich dawkach raz na dobę, co gwarantuje uzyskanie wysokich wartości Cmax/MIC. Czas utrzymywania się tak dużego stężenia ma znaczenie drugorzędne, ze względu na długi efekt poantybiotykowy (ang. postantibiotic effect – PAE).

AUC 24/MIC

Antybiotyki zależne od stężenia z komponentą czasozależną, dla których najlepszym predyktorem skuteczności jest AUC 24/MIC (iloraz pola pod krzywą stężenia w surowicy w ciągu 0–24 godzin i wartości MIC), obejmują: fluorochinolony, tetracykliny oraz azytromycynę. Wartość parametru AUC 24/MIC dla fluorochinolonów zależy od patogenów, które są powodem zakażenia.

T > MIC

Antybiotyki, których skuteczność jest determinowana czasem utrzymywania się stężenia powyżej MIC. Taką charakterystykę działania przeciwbakteryjnego mają antybiotyki β-laktamowe oraz makrolidy.

Odpowiednie stężenie antybiotyków można osiągnąć poprzez zwiększenie dawki leku, jednak wraz ze wzrostem dawki może pojawiać się ryzyko zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych. 

Alternatywną metodą zwiększenia skuteczności terapeutycznej antybiotyków β-laktamowych jest zastosowanie częściej podawanych dawek antybiotyków. W przypadku antybiotyków β-laktamowych, gdy nie obserwuje się klinicznie istotnego efektu postantybiotycznego (PAE), a stosuje się je w sposób przerywany, pomiędzy podaniami ich stężenie może w znacznym okresie być poniżej MIC, co może powodować ich nieskuteczność, szczególnie w przypadku infekcji bakteriami Gram-ujemnymi.

Równocześnie należy przyjąć, że u pacjentów leczonych antybiotykami β-laktamowymi dąży się do tego, aby stężenie antybiotyku było wyższe od wartości MIC w całym przedziale dawkowania [1–4]. Istotny jest sposób podawania antybiotyków, który jest zależny od ich efektu działania. Można wyróżnić antybiotyki zależne od czasu, zależne od stężenia maksymalnego lub zależne od AUC. Efekt antybiotyku czasozależnego (T > MIC) wynika z utrzymywania się jego stężenia w surowicy powyżej wartości MIC. Efekt antybiotyku zależnego od stężenia maksymalnego w surowicy (Cmax/MIC) wynika z maksymalnego przekroczenia wartości MIC przez stężenie leku. Takie wysokie stężenie uzyskuje się, stosując pojedyncze, wysokie dawki leku, np. poprzez dawkowanie antybiotyków w jednej dawce dobowej. Dodatkowo na skuteczność działania antybiotyków wpływa PAE, czyli zahamowanie rozwoju bakterii w okresie do kilku godzin od kontaktu z antybiotykiem. Dokładna ocena i poznanie zależności farmakokinetycznych (stopień adsorpcji, stężenie leku w organizmie, okres półtrwania, metabolizm, wydalanie) i farmakodynamicznych (MIC, efekt działania antybiotyku, PAE) umożliwia skuteczną terapię antybiotykami [2–4]. Trzeba pamiętać, że dawkowanie antybiotyku powinno być ustalane indywidualnie. Warto w tym miejscu zwrócić jednak uwagę, że w Charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) scharakteryzowany jest pacjent:

  • o masie ciała 70 kg,
  • objętości dystrybucji (Vd) 5 l,
  • bez hipoalbuminemii,
  • bez zaburzenia funkcji metabolicznej wątroby oraz wydalniczej nerek,
  • przyjmujący monoterapię, a nie terapię skojarzoną, która w istotny sposób może zmienić opisane w ChPL parametry farmakokinetyczne stosowanego produktu leczniczego. 

Nie można wprost, zwłaszcza w zakresie parametrów farmakokinetycznych czy dawkowania, stosować ChPL u pacjentów z nadwagą czy otyłością, gdyż zmiany w zakresie parametrów dystrybucyjnych antybiotyków mogą spowodować, że zastosowane dawki leków będą subterapeutyczne. 

Antybiotykoterapia empiryczna tych zakażeń musi zawsze uwzględniać zarówno nabytą, jak i naturalną oporność na antybiotyki potencjalnych czynników etiologicznych. W praktyce warto pamiętać o braku aktywności β-laktamów wobec gronkowca złocistego opornego na metycylinę (ang. methicyllin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) – wyjątek stanowi ceftrarolina; cefalosporyn wobec Enterococcus spp., MRSA, metycylinoopornego, koagulozo-ujemnego szczepu bakterii rodzaju

Staphylococcus (ang. methicyllin-resistant coagulase-negative Staphylococcus – MRCNS), 
pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ang. extended-spectrum beta-lactamases – ESBL). Warto pamiętać, że lekarz dentysta coraz częściej w swojej praktyce spotyka się z zakażeniami wywołanymi przez pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae oraz enterokokami, a jest to związane z powszechnym, przewlekłym stosowaniem leków z grupy inhibitorów pompy protonowej, które wpływają modyfikująco na florę bakteryjną, w tym kolonizującą jamę ustną. 

Czas trwania antybiotykoterapii zależy od rodzaju zakażenia, patogenu oraz obserwowanego ustępowania cech klinicznych, laboratoryjnych i mikrobiologicznych zakażenia. 

Wiadomo, że czas podawania antybiotyków β-laktamowych wpływa na ich skuteczność przeciwbakteryjną, która zależy od czasu ekspozycji bakterii na stężenie leku większe od MIC. 

W przypadku stosowania antybiotykoterapii lekarz dentysta musi pamiętać zarówno o tym, aby nie popełniać błędów, które mogą zmniejszać skuteczność leku i zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych. Jeżeli antybiotyk jest ordynowany pacjentom stosującym politerapię, nie bez znaczenia jest także określenie ryzyka wystąpienia niekorzystnych interakcji pomiędzy jednocześnie stosowanymi lekami.

Najczęstsze błędy popełniane w antybiotykoterapii w praktyce lekarza dentysty

Do najczęstszych błędów występujących w leczeniu przeciwbakteryjnym można zaliczyć:

  • przypadkowy wybór antybiotyku bez znajomości spektrum stosowanego antybiotyku, a często również najczęstszych patogenów będących przyczyną leczonego zakażenia,
  • niewłaściwa dawka, przedział dawkowania oraz czas leczenia, co wprost może wpływać zarówno na skuteczność leczenia, jak i ryzyko narastania oporności drobnoustrojów na antybiotyki,
  • stosowanie skojarzeń antybiotyków, które nie wykazują synergizmu działania przeciwbakteryjnego,
  • lekceważenie ograniczeń i przeciwwskazań do stosowania antybiotyków,
  • przewlekanie terapii empirycznej bez uzasadnionej klinicznie potrzeby.

Jednym z podstawowych błędów popełnianych w praktyce jest brak znajomości profilu farmakokinetycznego stosowanych antybiotyków. Wiadomo dziś, że antybiotyki można podzielić na te, których efekt zależy od czasu, w którym stężenie w kompartmencie, w którym toczy się infekcja, jest wyższe od wartości MIC, oraz takie, których efekt przeciwbakteryjny zależny jest od stosunku stężenia maksymalnego do wartości MIC. Do grupy pierwszej zależą m.in. antybiotyki β-laktamowe, w przypadku których nie ma uzasadnienia stosowanie tzw. dawek uderzeniowych – nie poprawiają one
skuteczności działania tych antybiotyków, natomiast mogą być przyczyną występowania działań niepożądanych. Z kolei w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych, których efekt przeciwbakteryjny jest zależny od stężenia, za błąd należy uznać ich wielokrotne dawkowanie w ciągu doby, gdyż takie postępowanie może nie tylko zmniejszać skuteczność przeciwbakteryjną, ale równocześnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności w odniesieniu do ototoksyczności tej grupy leków.

Częstym błędem popełnianym w praktyce jest brak znajomości penetracji antybiotyków do poszczególnych kompartmentów, co powoduje, że nie uzyskuje się oczekiwanego efektu przeciwbakteryjnego. 

Warto wspomnieć, że istotnym błędem, szczególnie w medycynie ambulatoryjnej, jest nierzadkie stosowanie leków przeciwbakteryjnych w infekcjach wirusowych, kiedy nie ma wskazań do ich stosowania.

Niepożądane działania leków przeciwbakteryjnych

Podczas stosowania leków przeciwbakteryjnych zawsze trzeba liczyć się z możliwością występowania objawów niepożądanych o różnym obrazie klinicznym, jak również różnym natężeniu. 

Do częstych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas stosowania antybiotyków, należą biegunki. 

Przyczynami występowania biegunek poantybiotykowych mogą być następujące czynniki:

  • drażniące działanie antybiotyków na przewód pokarmowy,
  • zaburzenia ekosystemu jelit,
  • zaburzenia metabolizmu węglowodanów oraz kwasów żółciowych,
  • alergizujące działanie antybiotyków na błonę śluzową jelit,
  • efekt motylinopodobny – makrolidy.

Szacuje się, że biegunki poantybiotykowe mogą występować w zależności od zastosowanego antybiotyku u 5–40% leczonych. U 10% pacjentów z biegunką poantybiotykową dochodzi do rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelit.

Czynniki ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej zebrano w tabeli 1.

Tabela 1. Czynniki ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej 

Podeszły wiek
Powtarzane kursy antybiotykoterapii
Mocznica
Zabiegi operacyjne w obrębie jamy brzusznej
Cięcie cesarskie
Niedokrwienie jelit

Oprócz biegunki poantybiotykowej podczas stosowania leków przeciwbakteryjnych mogą wystąpić również inne objawy niepożądane.

W tabeli 2 zebrano najczęstsze niepożądane działania antybiotyków [1, 2].

Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane antybiotyków

Grupa antybiotyków Najistotniejsze klinicznie objawy niepożądane 
indukowane przez antybiotyki
β-laktamy Mogą być przyczyną występowania reakcji nadwrażliwości o różnym obrazie klinicznym. Osutki polekowe występują głównie po aminopenicylinach. Rzadziej po β-laktamach występuje obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości warto pamiętać, że istnieje możliwość występowania reakcji krzyżowych u pacjentów 
z nadwrażliwością na penicyliny z cefalosporynami oraz karbapenemami. 
Cefotaksym może powodować niepożądane działania ze strony układu krwiotwórczego.
Grupa metylotiotetrazolowa obecna w cefotaksymie, cefetamecie, cefpodoksymie 
i cefiksymie może utrudniać aktywację czynników krzepnięcia VII, IX oraz X, powodując wzrost ryzyka krwawień
Makrolidy i azalidy  Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki związane są głównie z działaniem motylinopodobnym większości antybiotyków makrolidowych. Podczas stosowania makrolidów może wystąpić również hepatotoksyczność, głównie o mechanizmie cholestatycznym – reakcje te zwykle występują po około 2 tygodniach od rozpoczęcia stosowania antybiotyku. Najmniejsze ryzyko hepatotoksyczności występuje podczas stosowania klarytromycyny i azytromycyny. Podczas stosowania makrolidów mogą wystąpić wysypki skórne, w tym istnieje ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona. W jamie ustnej podczas stosowania makrolidów mogą wystąpić owrzodzenia jamy ustnej i języka, ból języka, a w przypadku erytromycyny – także przerost dziąseł. Podczas podawania azytromycyny może wystąpić obrzęk twarzy.
Podczas stosowania azytromycyny i klarytromycyny może wystąpić wydłużenie odstępu QT oraz mogą wystąpić komorowe zaburzenia rytmu serca
Tetracykliny Z uwagi na działanie drażniące na przewód pokarmowy mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Doksycyklina może powodować uszkodzenia przełyku.
U chorych z niewydolnością nerek tetracykliny mogą powodować nasilenie azotemii. Rzadko są przyczyną reakcji alergicznych, nie wolno jednak zapominać o ich działaniu fotouczulającym. U dzieci powodują uszkodzenie zawiązków zębów
Linkozamidy  W przypadku podawania klinidamycyny aż u 10–20% pacjentów mogą występować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka (ang. clindamycin colitis). Mogą pojawić się także osutki polekowe oraz żółtaczka. Podczas stosowania linkozamidów mogą wystąpić reakcje idiosynkratyczne w postaci neutropenii, agranulocytozy oraz trombocytopenii
Glikopeptydy Glikopeptydy powodują wysypki skórne, w szczególności dotyczy to wankomycyny, 
która może uwalniać histaminę. Przy stosowaniu powyżej 14 dni wzrasta ryzyko wystąpienia oto- i nefrotoksyczności oraz neutropenii. Teikoplanina wywołuje działania niepożądane rzadziej niż wankomycyna
Aminoglikozydy Aminoglikozydy mogą powodować działanie ototoksyczne, głównie poprzez uszkodzenie ślimaka i błędnika. Podczas stosowania amikacyny i neomycyny może wystąpić głuchota, natomiast streptomycyna oraz gentamicyna częściej wywołują zaburzenia równowagi. 
Nefrotoksyczność występuje głównie u pacjentów w podeszłym wieku z hipowolemią, hiperkaliemią, hipoproteinemią, a także w przypadku gdy leczenie trwa dłużej niż 
10 dni. Aminoglikozydy rzadko wywołują objawy alergiczne. Mogą być przyczyną występowania zaburzeń elektrolitowych, dlatego podczas leczenia nimi zaleca się kontrolę poziomu potasu oraz wapnia w surowicy krwi
Fluorochinolony  Podczas stosowania chemioterapeutyków z grupy chinolonów oraz fluorochinolonów mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, głównie w postaci bólów brzucha, nudności oraz wymiotów. Biegunki po lekach z tej grupy występują rzadko z uwagi na fakt, że większość z nich szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i ma z wyjątkiem moksyfloksacyny niewielki wpływ na florę beztl...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałów pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy