Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

3 lutego 2019

NR 48 (Styczeń 2019)

Immunologiczne i mikrobiotyczne aspekty etiopatogenezy Aft nawrotowych

0 177

Afty nawrotowe mają niezwykle złożoną etiologię, dlatego w codziennej praktyce znalezienie przyczyny ich powstawania nierzadko nastręcza wiele trudności diagnostycznych i terapeutycznych. Ponadto mimo przeprowadzonych licznych badań i opublikowanych prac naukowych poświęconych temu zagadnieniu, nadal nie dysponujemy skutecznymi środkami umożliwiającymi zarówno efektywne leczenie, jak i przede wszystkim zapobieganie nawrotom choroby. Aktualnie coraz większa grupa badaczy podkreśla fundamentalną rolę nieprawidłowej aktywacji układu immunologicznego – wyzwalanej przez szereg lokalnych i ogólnoustrojowych czynników – z towarzyszącymi zaburzeniami funkcjonalnymi mikrobioty śluzówkowej w powstawaniu wykwitów aftowych.

 

Obecnie nie jest do końca jasne, czy afty nawrotowe powinno kwalifikować się jako schorzenie per se, czy raczej jako element składowy szerokiego spektrum objawów choroby ogólnoustrojowej [1]. Wiele badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazuje na częste współwystępowanie aft z przewlekłymi chorobami o podłożu zapalnym [2–4]. Nie ulega natomiast już żadnej wątpliwości, że podatność na pojawianie się wykwitów aftowych może mieć najrozmaitsze podłoże [5], a za krytyczną uważa się kombinację pewnych cech endogennych związanych z mikrośrodowiskiem samej śluzówki (m.in. profil cytokinowy i mikrobiotyczny), predyspozycji genetycznych (występowanie chociażby polimorfizmów genów cytokinowych TNF-α, IL-1β istotnie zwiększa ryzyko rozwoju aft nawrotowych [6]) i rozregulowania głównych ramion polaryzacji immunologicznej. Co również istotne, u pacjentów w okresie nawrotu choroby – w porównaniu z pacjentami w okresie remisji i zdrowych osób – obserwuje się istotnie zredukowany poziom podstawowych enzymów antyoksydacyjnych w surowicy, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza czy peroksydaza glutationowa [10]. Z kolei w badaniu Lewkowicz i wsp. wartość całkowitej pojemności antyoksydacyjnej osocza u pacjentów z aftami nawrotowymi była obniżona zarówno w fazie ostrej choroby, jak i fazie remisji [11]. 

Do czynników szczególnie modyfikujących przebieg choroby zalicza się ponadto obecność przewlekłych infekcji (m.in. Herpes simplex virus, Varicella zoster virus i Cytomegalovirus) [9], niedobory podstawowych składników mineralnych i witamin (chromu, selenu, miedzi, cynku, magnezu, żelaza, witaminy D3 i witamin z grupy B) mających bezpośredni wpływ na status antyoksydacyjny i immunologiczny pacjenta, zaburzenia gospodarki hormonalnej, nadwrażliwości pokarmowe oraz ekspozycję na silne stresory, również te występujące w żywności i środkach do higieny jamy ustnej. W badaniu Herlofsona i wsp. zastosowanie u pacjentów z nawracającymi aftami pasty do zębów bez dodatku Sodium Lauryl Sulfate (wciąż, niestety, jednego z najczęściej wykorzystywanych przez producentów detergentów w pastach i płukankach) w ciągu 3 miesięcy ponad 3,5-krotnie zredukowało częstotliwość nawrotów choroby [7]. Co więcej, w innym badaniu stosowanie tylko przez 4 dni pasty z tą substancją – w porównaniu z grupą kontrolną – gwałtownie wzmagało złuszczanie nabłonka u większości badanych osób [8].

Pomimo wielu dotąd jeszcze niepoznanych aspektów etiologicznych aft nawrotowych to właśnie rozregulowanie funkcji układu immunologicznego – niezależne od fazy procesu chorobowego – tym większe, im cięższy jest przebieg choroby, uważane jest na chwilę obecną za jeden z najważniejszych patomechanizmów powstawania wykwitów i główny punkt odniesienia do poszukiwania skutecznych strategii terapeutycznych i zapobiegawczych. Opisywane nieprawidłowości u chorych obserwuje się na każdym etapie odpowiedzi immunologicznej. Co więcej, wielu badaczy w ostatnich latach podkreśla autoimmunizacyjny charakter immunopatomechanizmu powstawania aft nawrotowych [12–16]. Koncept ten zakłada między innymi, że nadmierna eskalacja ramienia Th1 u chorych – zarówno w okresie rzutu, jak i remisji – promuje środowisko cytokinowe korzystne dla proliferacji autoreaktywnych komórek immunokompetentnych i sprzyja tym samym rozwojowi autoimmunizacji. Istnieją również publikacje dokumentujące u pacjentów z nawrotowymi aftami obecność autoprzeciwciał przeciwko komórkom nabłonka [17], przeciwko komórkom śródbłonka [18], a nawet przeciwko komórkom mięśni gładkich [19], których nie wykryto u zdrowych badanych. W badaniach Lewkowicz i wsp. także obserwowano u pacjentów z nawracającymi aftami podwyższone miano przeciwciał przeciwko desmosomom śluzówki jamy ustnej (tych samych, które wykrywa się u osób chorujących na pęcherzycę), choć w tym przypadku nie wyklucza się wtórnego charakteru autoimmunizacji [20].

Profil wydzielanych cytokin, czyli najważniejsza determinanta kierunku polaryzacji głównych ramion immunologicznych, również wykazuje liczne nieprawidłowości u pacjentów z nawrotowymi aftami. W pracy Buño i wsp. obserwowano zwiększone stężenia podstawowych cytokin prozapalnych: interleukiny 2 (IL-2), interferonu γ (IFN-γ) i czynnika martwicy nowotworów α (ang. tumour necrosis factor α – TNF-α) w wycinkach niezmienionej śluzówki u chorych w stosunku do osób zdrowych [13]. W badaniach Lewkowicz i wsp. [21] również wykazano kilkukrotnie większe wytwarzanie wspomnianych wcześniej cytokin przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej pacjentów z nawrotowymi aftami oraz dwukrotnie mniejszą ilość cytokin o działaniu immunoregulacyjnym (IL-10 i transformujący czynnik wzrostu β – TGF-β) niezależnie od fazy choroby w porównaniu ze zdrowymi badanymi. Warto przy tym wspomnieć, że taki profil wydzielanych cytokin jest charakterystyczną cechą choroby autoimmunizacyjnej zależnej od limfocytów Th1, który przekłada się również na liczne zaburzenia już na wczesnym etapie aktywacji układu immunologicznego, czyli odpowiedzi wrodzonej.

W innej pracy Lewkowicz i wsp. [11] poświęconej właśnie aktywności neutrofilów krwi obwodowej u pacjentów z aftami nawrotowymi (jako podstawowym parametrze funkcji odporności wrodzonej, odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowej i w stosunku do autoantygenów) dowiedziono, że są one w stanie przewlekłej preaktywacji. U pacjentów z nawrotowymi aftami stwierdza się ponadto – niezależnie od fazy choroby – istotnie wyższe poziomy składowych układu dopełniacza C3 i C4, miano całkowitego poziomu przeciwciał IgE, IgG, IgA oraz zwiększony procent limfocytów CD8+, komórek NK i zmniejszony stosunek CD4+/CD8+ niż u osób zdrowych [22].

Mimo że liczba publikacji w literaturze podmiotu jednoznacznie wskazujących na liczne nieprawidłowości w statusie immunologicznym pacjentów z aftami nadal systematycznie rośnie, znajomość lokalnych wyzwalaczy tych zaburzeń – z punktu widzenia dynamicznie zmieniającego się środowiska jamy ustnej nadzwyczaj ważna – była jeszcze do niedawna dość ograniczona. Jednak biorąc pod uwagę najnowsze doniesienia o fundamentalnej roli fizjologicznej mikrobioty w prawidłowym kształtowaniu się tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi MALT (ang. mucosa-associated lymphoid tissue) [23], a także o wielokierunkowych, niezwykle skomplikowanych ścieżkach sygnalizacyjnych, za pomocą których oddziałuje ona na lokalną i systemową odpowiedź immunologiczną, obszar ten ma szansę w niedalekiej przyszłości stać się głównym punktem wyjścia przede wszystkim do skuteczniejszego zapobiegania nawrotom choroby u pacjentów z aftami. Tym bardziej że stale obserwuje się u nich liczne zaburzenia jakościowe, ilościowe i funkcjonalne mikrobioty śluzówkowej zarówno w fazie aktywnej, jak i w fazie remisji choroby [25, 26]. Okazuje się bowiem, że mogą one w sposób istotny wspierać promowanie niekorzystnego środowiska cytokinowego śluzówki jamy ustnej i tym samym nasilać istniejące już nieprawidłowości w tym obszarze, zwłaszcza u osób predysponowanych w kierunku określonego profilu wydzielanych cytokin [6, 24]. Co więcej, wyniki aktualnych badań nad rolą czynnika bakteryjnego w rozwoju wykwitów aftowych przy użyciu nowoczesnych technik biologii molekularnej, takich jak chociażby sekwencjonowanie fragmentu 16 S rRNA, jednoznacznie wskazują na udział całościowych zaburzeń mikrobiologicznych błon śluzowych jamy ustnej w etiopatogenezie choroby, a nie pojedynczych drobnoustrojów, jak dotychczas sugerowano. Wyniki oceny składu ekosystemu bakteryjnego błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z nawrotowymi aftami oraz osób zdrowych przeprowadzonej przez Hijazi i wsp. [26] wykazały znaczące różnice nie tylko pomiędzy materiałami pobranymi z aktywnych zmian od pacjentów z aftami, ale również ze zdrowych miejsc w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. U zdrowych osób obserwowano znamiennie więcej bakterii z rodziny Streptococcaceae, stanowiących w fizjologicznych warunkach dominującą część mikrobioty jamy ustnej, natomiast u pacjentów zarówno w miejscach zmienionych chorobowo, jak i zdrowych izolowano zdecydowanie więcej bakterii z rodzin Porphyromonadaceae i Veillonellaceae. Z kolei w pracy Kim i wsp. opublikowanej w 2016 r. na łamach „BMC Microbiology” [27] scharakteryzowano profil mikrobioty błony śluzowej jamy ustnej i śliny u pacjentów z nawrotowymi aftami i osób zdrowych nie tylko na poziomie gatunku, ale dodatkowo wskazano również dwa konkretne gatunki drobnoustrojów, które w istotny sposób mogą zwiększać ryzyko pojawienia się wykwitów. W próbkach pobranych od osób z grupy badanej – w porównaniu ze zdrowymi osobami – izolowano znacznie mniej drobnoustrojów stanowiących dominującą grupę fizjologicznego profilu mikrobioty tego obszaru, takich jak Streptococcus salivarius, Streptococcus parasanguinis, Streptococcus vestibularis, Streptococcus lactarius, Streptococcus peroris, Veillonella dispar i Prevotella histicola, natomiast zdecydowanie więcej rzadko występujących gatunków, jak chociażby Ruminococcus gnavus, Acinetobacter johnsonii, Capnocytophaga sputigena czy Neisseria oralis. Ponadto, oceniając profil mikrobiotyczny próbek śliny u osób z grupy badanej, redukcja Streptococcus salivarius i wzrost Capnocytophaga sputigena – drobnoustroju uważanego za oportunistyczny patogen zaangażowany w szerokie spektrum infekcji – były cechą ch...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Forum Stomatologii Praktycznej
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy