Ból i jego leczenie w praktyce lekarza dentysty

Podział bólu

W praktyce stosuje się różne podziały bólu. Mogą one uwzględniać praktyczne aspekty występowania dolegliwości bólowych, co pozwala na skuteczne postawienie diagnozy oraz wybór optymalnej strategii leczenia. Ze względu na czas trwania rozróżnia się ból ostry i przewlekły. Ból jest nazywany ostrym, gdy trwa do 3 miesięcy, natomiast jeżeli dolegliwości utrzymują się dłużej, określa się go mianem przewlekłego. 

Z uwagi na lokalizację bólu można wyróżnić:

• ból somatyczny dotyczący powierzchownych struktur, takich jak skóra, tkanka podskórna, mięśnie, oraz układu kostno-stawowego , 
• ból trzewny występujący w narządach zlokalizowanych wewnątrz jam ciała, tj. w klatce piersiowej, jamie brzusznej oraz narządach umiejscowionych w miednicy.

Można również przeprowadzić podział bólu w zależności od jego przyczyny, wyróżniając:

• ból zapalny,
• ból neuropatyczny,
• ból u chorych na nowotwór.

Ból może powstawać w wyniku:

• podrażnienia receptorów bólowych – nocyceptorów, 
• w następstwie obniżenia progu pobudliwości nocyceptorów, np. w stanie zapalnym, 
• uszkodzenia układu nerwowego (ból neuropatyczny). 

Może pojawiać się także bez towarzyszącego uszkodzenia tkanek, ale być odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia (ból psychogenny). 

Z uwagi na rodzaj bodźca wywołującego stymulację nocyceptywną rozróżnia się ból fizjologiczny i kliniczny. Ból fizjologiczny pojawia się jako wynik działania stymulacji nocyceptywnej, która nie jest spowodowana uszkodzeniem tkanek. Ten rodzaj bólu ma działanie ostrzegawczo-obronne, pełniąc w ten sposób podstawową funkcję w ustroju.

Z kolei w przypadku uszkodzenia tkanek lub narządów pojawia się ból kliniczny, który przykładowo u pacjentów z chorobą nowotworową może przybrać postać tzw. bólu „mieszanego”, tzn. bólu receptorowego z komponentem neuropatycznym, wywołanym uszkodzeniem przez chorobę, uraz lub leczenie struktur układu nerwowego (zdj. 1). 

Mechanizmy powstawania bólu

Należy podkreślić, że w przypadku uszkodzenia tkanek przez uraz lub toczący się proces chorobowy (stan zapalny, uszkodzenie mechaniczne, nowotwór) wystąpieniu bólu towarzyszy nadwrażliwość związana ze zmianą właściwości i wrażliwości pierwotnych zakończeń nerwowych, tzw. obwodowa sensytyzacja (nocyceptory będące receptorami o wysokim progu pobudliwości stają się „nocyceptorami o niskim progu pobudliwości), oraz zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (ośrodkowa sensytyzacja). Zjawisko to manifestuje się:

• obniżeniem progu bólowego (alodynia) – ból pojawia się po zadziałaniu bodźca nienocyceptywnego, np. dotyku,
• wzrostem odpowiedzi na stymulację (hiperalgezja),
• występowaniem bólów spontanicznych,
• występowaniem bólu rzutowanego, który nie jest rzadki w praktyce lekarza dentysty. 

W powstawaniu zjawiska bólu bierze udział także układ współczulny, którego aktywacja przejawia się uogólnioną odpowiedzią (wzrost ciśnienia tętniczego krwi i częstości tętna), segmentarną odpowiedzią (w postaci zmian w narządowym przepływie krwi, pocenia, reakcji pilomotorycznej, skurczu mięśni gładkich) oraz uwolnieniem noradrenaliny sensytyzującej pierwotne zakończenia nerwowe.

Zjawisko powstawania bólu nosi nazwę nocycepcji i obejmuje cztery etapy.

Etap transdukcji. Zamiana energii działającego bodźca uszkadzającego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) w impuls elektryczny odbywa się w receptorach (tzw. nocyceptorach) zlokalizowanych w pierwotnych, obwodowych zakończeniach nerwowych sieci włókien wyspecjalizowanej w przekazywaniu informacji nocyceptywnej. 
Etap przewodzenia. Informacja nocyceptywna zakodowana w postaci impulsu elektrycznego dociera w procesie przewodzenia poprzez róg tylny rdzenia kręgowego do wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przede wszystkim drogami zlokalizowanymi drogami rdzeniowo-wzgórzowymi, rdzeniowo-śródmózgowiową i rdzeniowo-siatkowatą do mózgu.
Etap modulacji. Podczas procesu przewodzenia informacji nocyceptywnej do wyższych pięter układu nerwowego podlega ona procesowi modulacji (hamowania lub torowania), którego efektem jest zahamowanie lub nasilenie uwalniania neuroprzekaźników lub też modulowanie aktywności neuronów w OUN. 
Etap percepcji. Percepcja stanowi końcową fazę procesu nocycepcji. Zachodzi w mózgowiu, które pełni funkcję poznawczą i jest odpowiedzialne za uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj powstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowane są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem. Uważa się, iż aktywacja kory wyspy może być odpowiedzialna za rozwój tzw. pamięci i zachowań bólowych. Aktywacja kory zakrętu obręczy odpowiada za afektywno-emocjonalny komponent bólu i moduluje autonomiczną oraz motoryczną reakcję na stymulację bólową. Z kolei somatosensoryczna kora S1 i S2 uczestniczy prawdopodobnie w czasowej, przestrzennej i jakościowej ocenie stymulacji bólowej. W badaniach obrazowych obserwowano także aktywację kory przedczołowej oraz zwojów podstawy i móżdżku podczas działania stymulacji bólowej.

Należy podkreślić, że ok. 30% populacji nie odczuwa bólu przez minuty lub nawet godziny po zadziałaniu urazu. Zjawisko to nosi nazwę „analgezji wywołanej przez stres” i jest wynikiem aktywacji endogennych układów antynocyceptywnych, ponieważ w komórkach rogów tylnych i całym układzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi do równoczesnego modulowania (hamowania lub torowania) przewodzonych impulsów, którego rezultatem jest zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników z ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferent lub też modulowanie a
ktywności neuronów rogu tylnego. Warto o tych mechanizmach pamiętać w praktyce lekarza dentysty.

Stymulacja nocyceptywna przewodzona z obwodu do kory mózgowej jest poddawana modyfikacji, w której biorą udział m.in. endogenne układy opioidowe, układ noradrenergiczny, cholinergiczny, serotoninergiczny oraz GABA-ergiczny (na ten układ działają leki z grupy benzodiazepiny).

Przedstawione powyżej mechanizmy neurofizjologiczne pozwoliły na rozwój badań nad zastosowaniem w postępowaniu przeciwbólowym całego szeregu nowych leków, gdyż celem tego postępowania stało się nie tylko uśmierzenie bólu, lecz także jej następstw.

Ból powstaje najczęściej w wyniku podrażnienia zakończeń nerwów czuciowych przez silne bodźce. Ten rodzaj bólu nazywa się bólem receptorowym (nocyceptorowym) lub „normalnym”, ponieważ jest doznaniem, które poznaje w ciągu swojego życia prawie każdy człowiek. Rzadziej pojawia się ból niereceptorowy, czyli patologiczny, w ramach którego można wyróżnić ból neuropatyczny oraz ból psychogenny, związany z procesem myślenia, stanem emocjonalnym lub osobowością, występujący bez uszkodzenia tkanek, chociaż opisywany w takich kategoriach. 

Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu patologicznego. To ból zainicjowany lub spowodowany pierwotnym uszkodzeniem somatosensorycznej części układu nerwowego. 

Uszkodzenie nerwu obwodowego powoduje generowanie informacji, która jest przekazywana wzdłuż włókna nerwowego do ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym (ang. dorsal root ganglion – DRG). Dochodzi tam do aktywacji ekspresji genowych i produkcji drobin białkowych, które transportowane są śródaksonalnie do tworzącego się w miejscu uszkodzenia nerwiaka. Część tych przekaźników pozostaje w centralnej części komórki w zwoju DRG i układa się na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny białek zostały zidentyfikowane jako oporne na tetrodotoksynę kanały sodowe. W wyniku ekspresji genowych dochodzi także do zmian, które dotyczą innych kanałów jonowych: potasowych i wapniowych oraz do tworzenia de novo receptorów adrenergicznych α-2. Nowo powstałe receptory stają się źródłem samoistnych pobudzeń, mają również zdolność transdukcji oraz są wrażliwe na działanie amin katecholowych. Następstwem tych zmian jest powstanie bólu samoistnego i napadowego. Ta spontaniczna aktywność dotyczy nie tylko uszkodzonych neuronów, lecz także obszarów nieuszkodzonych. Najprawdopodobniej dochodzi do tego w wyniku ekspozycji na mediatory zapalenia uwalniane z komórek Schwanna i komórek układu immunologicznego. 

Uszkodzenie nerwu prowadzi także do powstania tzw. efaps – patologicznych połączeń synaptycznych pomiędzy różnymi rodzajami czuciowych włókien nerwowych i zmiany te są jedną z przyczyn powstawania alodynii (w następstwie połączenia poprzez efapsy włókien przewodzących dotyk z włóknami przewodzącymi czucie bólu), w której dotyk generuje ból. 

W powstawaniu bólu neuropatycznego odgrywa rolę nie tylko strukturalne uszkodzenie nerwu, ale również towarzyszący mu proces zapalny. W miejscu uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania z tkanek i naczyń takich substancji, jak: bradykinina (BK), serotonina (5-HT), jony wodorowe, prostanoidy, cytokiny i wolne rodniki. Następstwem tego jest napływ komórek układu immunologicznego, przesięk surowicy i obniżenie progu pobudliwości zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie nerwowe. Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatycznego nawet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostatnich latach podkreśla się również rolę pobudzenia komórek neurogleju, komórek układu immunologicznego i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych, zarówno po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, jak i nerwów obwodowych. Opisana reakcja immunologiczna przebiega na wielu poziomach. 

Kolejną przyczyną powstawania bólu neuropatycznego jest istotny wzrost wrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter OUN, zwany ośrodkową sensytyzacją. Zjawisko to obejmuje procesy pre- i postsynaptyczne, a zasadnicze znaczenie w jej powstawaniu ma tzw. neuroplastyczność struktur układu nerwowego na poziomie czynnościowym oraz strukturalnym.

Następstwem tych procesów są zmiany funkcjonalne w zakresie układu nerwowego. Powstają układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych, które jak fala obejmują coraz wyższe piętra OUN. Zgodnie z zasadami cybernetyki pętle sprzężeń zwrotnych mają pewne granice wyznaczone przez ich energię i umiejscowienie w czasie. Jeżeli granice te zostaną przekroczone, mechanizm „wymyka się” spod kontroli innych układów i działa na zasadzie „błędnego koła” bez możliwości powrotu do stanu prawidłowego.

Symptomatologia bólu w praktyce stomatologicznej

Ze względu na okoliczności wystąpienia bólu w klasyfikacjach stomatologicznych rozróżnia się ból:

• ciągły pojawiający się samoistnie, np. pod wpływem działania czynników zewnętrznych,
• powstający w wyniku podrażnienia termicznego lub smakowego, a także mechanicznego – będący rezultatem niewłaściwie prowadzonych zabiegów higienicznych, np. szczotkowania,
• aktywowany przez oba typy czynników.

Ból w stomatologii może mieć charakter:

• zębopochodny (z miazgi zęba i tkanek okołowierzchołkowych),
• niezębopochodny, 
• mięśniowo-powięziowy ból zęba,
• neuropatyczny ból zęba, np. towarzyszący neuralgii nerwu V, IX,
• nerwowo-naczyniowy ból zęba,
• psychogenny ból zęba.

Cechy charakterystyczne poszczególnych typów bólu zebrano w tabeli 1.

Najczęściej w praktyce spotykane są bóle zębów, których przyczyną są:

• próchnica typu średniego lub głębokiego, w wyniku której rozwoju zajęte zostały szkliwo i zębina; bodźcami, które aktywują ból, są ciepło, zimno, słodkie potrawy i napoje, niekiedy też szczotkowanie zębów; jeśli ból ustępuje wraz z zaprzestaniem działania czynnika zewnętrznego, oznacza to, że płyny docierające przez kanaliki zębiny do miazgi nie spowodowały jej całkowitego zniszczenia; warto pamiętać, aby w bólu zapalnym stosować leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), natomiast należy unikać paracetamolu;
• zapalenie miazgi zębowej powstaje w wyniku zaawansowanej próchnicy oraz chronicznego podrażniania miazgi; ból ten nie maleje pod wpływem podania środków przeciwbólowych, może trwać kilka minut lub godzin, może też ustąpić samoistnie, co nie znaczy jednak, że problem przestał istnieć; charakterystycznymi czynnikami wywołującymi są: ciepło, gryzienie pokarmów, często pojawia się on w pozycji leżącej w nocy, towarzyszyć mu mogą takie objawy, jak: gorączka, obrzęk w okolicy bolącego zęba, pogorszone samopoczucie; nieleczone zapalenie miazgi prowadzi do jej martwicy – objawia się ona ustąpieniem bólu, co jest dla wielu pacjentów zwodnicze, ponieważ brak bólu nie oznacza, że proces chorobowy w zębie został zahamowany; przeciwnie – niezauważalnie rozwija się on głębiej, docierając do korzenia i prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia zęba; 
• zmiany okołowierzchołkowe: ropnie, torbiele, ziarniaki, przetoki, przywierzchołkowe zapalenie ozębnej – ich leczenie wymaga specjalistycznej interwencji; ząb z takimi zmianami jest wrażliwy na dotyk, boli przy gryzieniu i żuciu; niekiedy zauważalny jest także obrzęk śluzówki w okolicy zajętego korzenia, a nawet ból policzka czy wargi; ciepłota ciała bywa zwykle podwyższona; 
• zapalenie okołokoronowe towarzyszące wyrzynaniu się dolnych ósemek – w takich przypadkach występuje także zaczerwienienie dziąsła i obrzęk; miejscowa bolesność nasila się przy połykaniu, promieniuje do ucha, skroni i oka; proces zapalny może rozprzestrzenić się w sąsiadującej przestrzeni, powodując wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, obrzęk migdałków podniebiennych lub nawet zapalenie kości; u tych pacjentów w leczeniu przeciwbólowym zaleca się stosowanie skojarzenia NLPZ z paracetamolem lub tramadolu z NLPZ (dostępne jest stałe połączenie tramadolu i deksketoprofenu).

Wśród przyczyn bólu wymienić trzeba także:

• nadwrażliwość zębów,
• złamanie zęba, 
• powikłania po leczeniu kanałowym,
• wypadnięcie wypełnienia,
• pęknięcie szkliwa pod wpływem erozji kwasowej związanej z rodzajem przyjmowanych pokarmów.

Dolegliwości bólowe powoduje także zapalenie dziąseł, które zwykle można skutecznie opanować lekami miejscowymi.

W praktyce lekarza dentysty ból może towarzyszyć dysfunkcjom stawu skroniowo-żuchwowego. Jednymi z przyczyn, które prowadzą do wystąpienia bólu, są parafunkcje zwarciowe i niezwarciowe, a także urazy głowy i szyi, wady zgryzu, liczne braki zębowe oraz rozchwiane i przemieszczone zęby. Nie bez znaczenia w patomechanizmie powstawania bólu mogą odgrywać nieprawidłowo wykonane protezy, a także nieprawidłowo prowadzone leczenie ortodontyczne. W leczeniu farmakologicznym stosowane są NLPZ, leki miorelaksujące, a także gabapentyna, wenlafaksyna i duloksetyna. Specyficzną postacią zespołu bólowo-dysfunkcyjnego stawu skoroniowo-żuchwowego może być zespół Costena, który charakteryzuje się występowaniem stałego, tępego bólu w stawie skroniowo-żuchwowym z promieniowaniem (konwergencja) do żuchwy, szczęki, wyrostka sutkowatego i karku. Nierzadko towarzyszą mu bóle ucha bez infekcji.

W praktyce spotykamy się z występowaniem zespołu piekących ust (zespół pieczenia jamy ustnej, ang. burning mouth syndrome – BMS), zwanego także glossodynią lub dysestezją ust. Jest on złożonym i wieloczynnikowym zespołem bólowym charakteryzującym się piekącym lub palącym bólem błony śluzowej jamy ustnej, zazwyczaj języka. Pieczeniu towarzyszą zwykle takie dolegliwości, jak uczucie kłucia, drętwienia i mrowienia, zaburzenia smaku i poczucie suchości w jamie ustnej. Może występować też nadwrażliwość na pokarmy słone, kwaśne lub gorzkie. Ból w jamie ustnej może być intensywny jak ból zębów, ale ma inny (piekący i palący) charakter. Znane są liczne miejscowe przyczyny pieczenia w jamie ustnej. O zespole piekących ust mówi się jednak wtedy, gdy nie stwierdza się żadnych uchwytnych klinicznie zmian na błonie śluzowej jamy ustnej, nawet w miejscu występowania bólu. Leczenie zależy od przyczyny i może obejmować:

• usunięcie drażniących źródeł (chropowate brzegi na wypełnieniach, koronach albo protezach),
• zastosowanie miękkiej plastikowej osłonki do poprawy lub pokrycia nieregularnych obszarów zębów,
• zastosowanie znieczulenia w obszarze bólu,
• mikrochirurgię naprawiającą nerw językowy, jeśli uszkodzenie nerwu jest przyczyną,
• benzodiazepiny (klonazepam), pregabalinę lub duloksetynę. 

Dolegliwości bólowe mogą być także powodowane przez zapalenie dziąseł.

Farmakoterapia bólu wiąże się ze stosowaniem leków o różnych mechanizmach działania. Bezdyskusyjne jest, że racjonalna farmakoterapia bólu jest zawsze multimodalna, co wiąże się w sposób bezpośredni z mechanizmami nocycepcji. Aby leczenie bólu było jak najbardziej skuteczne i nie wiązało się z nadmiernym wzrostem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, bezwzględnie wskazana jest indywidualizacja wyboru leku, która powinna obejmować zarówno cechy bólu, jak i choroby współistniejące i inne w związku z nimi stosowane leki, które należy uwzględnić przed wyborem leku analgetycznego (tab. 2).

Jeżeli u pacjenta występuje ból o niewielkim nasileniu, w leczeniu mogą być stosowane nieopioidowe leki przeciwbólowe (NLPB), do których zalicza się NLPZ, paracetamol oraz metamizol. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują wysoką skuteczność w leczeniu bólu, głównie receptorowego i zapalnego, jednak warto pamiętać, że wykazują one skuteczność jedynie wtedy, gdy natężenie bólu nie przekracza wartości 4 w skali numerycznej (ang. Numerical Rating Scale –NRS, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 to najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić). Leki te charakteryzują się tzw. efektem pułapowym, co oznacza, że powyżej pewnej dawki nie obserwuje się przyrostu działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego, a zwiększanie dawki skutkuje jedynie wzrostem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Z uwagi na mechanizm działania NLPZ mogą indukować objawy niepożądane, w tym ciężkie, ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, wątroby oraz nerek. W wyniku zastosowania NLPZ może dochodzić do poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, a nie zostały uwzględnione przed rozpoczęciem terapii. 

Leki z grupy NLPZ różnią się pomiędzy sobą, co oznacza konieczność wyboru najbardziej efektywnego i bezpiecznego leku przeciwbólowego. Warto pamiętać z kolei, że paracetamol jest nieskuteczny w bólu zapalnym oraz w bólu trzewnym, w związku z czym leku tego w tych wskazaniach należy bezwzględnie unikać.

Do NLPZ o największym szacowanym ryzyku krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego zalicza się: kwas acetylosalicylowy (ASA), naproksen, indometacynę, ketoprofen i ketorolak (tab. 3).

Im dłuższy czas pojawienia się efektu analgetycznego, tym wyższe ryzyko przyjęcia przez pacjenta większych dawek leku i związanych z tym działań niepożądanych. Krótszy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi mają leki podane w formie płynnej, np. Tmax deksketoprofenu w formie granulatu do sporządzania roztworu wynosi 15–20 min w porównaniu z Tmax = 30 min dla formy tabletki (tab. 3 i 4). 

W tabeli 5 zebrano najbardziej efektywne połączenia leków analgetycznych, które potęgują swój efekt przeciwbólowy, równocześnie redukując ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Koanalgetyki w leczeniu bólu

Koanalgetyki, czyli leki uzupełniające, są stosowane w farmakoterapii bólu w celu potencjalizacji efektu działania analgetyków, uzupełnienia ich działania o dodatkowe mechanizmy farmakodynamiczne, szczególnie przydatne w zwalczaniu bólu z komponentem neuropatycznym. Koanalgetyki wykorzystuje się również w celu zwalczania objawów niepożądanych innych grup leków stosowanych w leczeniu bólu. W praktyce klinicznej z grupy koanlagetyków najczęściej stosowane są leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwdepresyjne, antagoniści receptora NMDA, a także leki miejscowo znieczulające i kalcytonina. Do koanalgetyków zalicza się także kannabinoidy.

Leki przeciwdepresyjne w leczeniu bólu

Do tej grupy leków należą: 

• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (ang. tricyclic antidepressants – TCA): aminy trzeciorzędowe – amitryptylina, doksepina; aminy drugorzędowe – nortryptylina, desipramina (nie są dostępne w Polsce),
• czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne: maprotylina, mirtazapina,
• inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI): fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, citalopram, escitalopram, wortioksetyna,
• inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI): wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipran.

Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega na zahamowaniu zwrotnego wchłaniania monoamin (noradrenaliny i/lub serotoniny) ze szczeliny synaptycznej, co powoduje nasilenie działania hamującego proces nocycepcji przez aminy biogenne na poziomie rdzenia kręgowego (aktywacja endogennych układów antynocyceptywnych). W leczeniu bólu neuropatycznego stosowane są głównie TCA oraz SNRI i SSRI. Analgezja wywołana przez leki przeciwdepresyjne może również wynikać z działania hamującego na receptory NMDA, zablokowania przewodnictwa kanałów sodowych oraz działania sympatykolitycznego. Leczenie z zastosowaniem antydepresantów może być pomocne w leczeniu dodatkowych objawów występujących u pacjentów z bólem przewlekłym, takich jak: depresja, niepokój, bezsenność.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają najlepiej udokumentowaną skuteczność jako koanalgetyki. Były pierwszą grupą środków farmakologicznych, których skuteczność udowodniono w badaniach z randomizacją z użyciem placebo u chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. Istnieje szereg badań i metaanaliz potwierdzających ich skuteczność w leczeniu fibromialgii, przewlekłych zespołów bólowych głowy i wielu zespołów bólu neuropatycznego: neuralgii popółpaścowej, neuropatii cukrzycowej, a także w leczeniu bólu dolnego odcinka kręgosłupa. Szczególnie przydatne mogą być u pacjentów z bólem przewlekłym z objawami depresji. 

Istnieją jednakże zespoły bólu neuropatycznego, dla których nie wykazano skuteczności TCA, np. w bolesnej neuropatii w przebiegu infekcji wirusem HIV; podobne negatywne wyniki uzyskano w przypadku obwodowej neuropatii po chemioterapii oraz radikulopatii w przebiegu zespołu bólowego po nieskutecznych operacjach kręgosłupa (ang. failed back surgery syndrome –FBSS). 

Uważa się, że w leczeniu bólu koanalgetykami większe znaczenie ma hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, ponieważ selektywne SSRI, takie jak paroksetyna czy fluoksetyna, chociaż wykazują znacznie mniej objawów niepożądanych, mają znacznie słabsze działanie analgetyczne (NNT – 6,7) niż amitryptylina (NNT – 2,4). Leczenie z zastosowaniem TCA – zarówno amin drugo-, jak i trzeciorzędowych – rozpoczyna się od dawki 25 mg na noc, powoli ją zwiększając o 25 mg co 3–7 dni do dawki 75 mg/dobę, a w wybranych przypadkach nawet do 150 mg/dobę. Leczenie do uzyskania efektu terapeutycznego powinno trwać minimum 6–8 tygodni, przy czym minimum 2 tygodnie przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. Wpływają nie tylko na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, ale także mogą wpływać na układ dopaminergiczny, GABA-ergiczny i cholinergiczny, dlatego też ta grupa leków wywoływać może liczne działania niepożądane: suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia w oddawaniu moczu, zaburzenia rytmu serca i podwójne widzenie. Występują również zaburzenia poznawcze, nadmierna sedacja, hipotonia ortostatyczna i zmniejszenie libido. Objawy te można zminimalizować, rozpoczynając stosowanie leków z tej grupy od małych dawek przed snem i stopniowo je zwiększając. Mniejsze ryzyko objawów niepożądanych obserwowano również dla amin drugorzędowych, takich jak nortryptylina i dezypramina, nie są one jednak na chwilę obecną dostępne w Polsce.

Podkreśla się także ryzyko kardiotoksyczności TCA. W kilku badaniach obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia tachykardii zatokowej i komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, w analizie kohortowej stwierdzono zależność pomiędzy ryzykiem nagłego zgonu sercowego u pacjentów stosujących dawki TCA większe niż 100 mg/dobę. Dlatego też Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) zaleca ostrożne stosowanie TCA u chorych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, o ile to możliwe, w dawkach poniżej 100 mg/dobę oraz po wykonaniu elektrokardiogramu EKG u pacjentów powyżej 40. roku życia. American Geriatric Society nie zaleca stosowania tych leków u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i serotoniny 

W leczeniu bólu przewlekłego znalazły zastosowanie leki wybiórczo hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), a także leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny(SNRI), takie jak wenlafaksyna czy duloksetyna. Leki przeciwdepresyjne nowszej generacji, jak SNRI, powodują mniej objawów niepożądanych i są zazwyczaj lepiej tolerowane w porównaniu z TCA.

Wenlafaksyna w mniejszych dawkach (75 mg/dobę) hamuje presynaptyczny wychwyt serotoniny, natomiast w dawkach większych hamuje wychwyt zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny (150–225 mg/dobę). Wykazuje także aktywność antagonistyczną w stosunku do receptorów NMDA i zdolność blokowania kanałów sodowych. Wenlafaksyna jest strukturalnie zbliżona do tramadolu i w modelach bólu neuropatycznego wykazano jej wpływ na alodynię i hiperalgezję. Skuteczna w bólu neuropatycznym i neuropatii cukrzycowej w dawkach 150–225 mg/dobę. Jedno badanie z grupą kontrolną wykazało skuteczność wenlafaksyny u pacjentów z osteoartrozą. Wyniki badań oceniono jako niejednoznaczne lub stwierdzono brak skuteczności wenlafaksyny w przypadku: bólu po mastektomii, neuralgii popółpaścowej, w bólu ośrodkowym (w części z tych badań stosowano dawki mniejsze niż zalecane, co mogło być przyczyną braku skuteczności). 
Wenlafaksyna jest z reguły lepiej tolerowana niż TCA, nie wykazuje też efektu antycholinergicznego i antyhistaminowego. Zaleca się jednak ostrożność przy zastosowaniu tego leku u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze względu na możliwość wystąpienia zmian w zapisie EKG (u 5% pacjentów leczonych wenlafaksyną). Z reguły ustalenie skutecznej dawki wenlafaksyny zajmuje ok. 2–4 tygodnie. Leczenie należy odstawiać stopniowo przez 2 tygodnie, aby uniknąć zespołu odstawienia. Duloksetyna jest zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) do leczenia bólu u pacjentów z fibromialgią, neuropatią cukrzycową i w bólach dolnego odcinka kręgosłupa. W badaniach z randomizacją potwierdzono skuteczność duloksetyny w porównaniu z placebo w neuropatii cukrzycowej. W badaniu otwartym wykazano, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane z zastosowaniem tego leku jest podobne do ryzyka w grupie stosującej placebo. Kilka badań potwierdza skuteczność duloksetyny w leczeniu fibromialgii. Lek ten jest bezpieczniejszy i lepiej tolerowany niż TCA, jednak jego nagłe odstawienie również może wywołać zespół objawów z odstawienia. Najczęściej występującym po zastosowaniu duloksetyny objawem niepożądanym są nudności. Duloksetynę stosuje się w dawkach 30–60 mg/dobę, ale dawka maksymalna w uzasadnionych przypadkach wynosi 120 mg na dobę. Milnacipran jest nowszym koanalgetykiem, który FDA zaaprobowała do leczenia fibromialgii. W badaniach z grupą kontrolną z zastosowaniem milnacipranu oceniano ból i inne objawy towarzyszące fibromialgii (zmęczenie, zaburzenia snu, zaburzenie funkcji poznawczych, upośledzenie fizyczne). Milnacipran poprawiał wszystkie parametry z wyjątkiem zaburzeń snu. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi były nudności i bóle głowy. Zazwyczaj stosowana jest dawka 100 mg/dobę, która może być zwiększona do 200 mg/dobę. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mają podobny profil bezpieczeństwa i tolerancji do SNRI, jednak niewiele jest doniesień dotyczących ich skuteczności w leczeniu bólu. Choć fluoksetyna była lekiem skutecznym w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego, nie wykazano jej skuteczności w czasie badań klinicznych nad bólem neuropatycznym. Badania z ostatnich lat potwierdzają brak skuteczności citalopramu w leczeniu fibromialgii. Sindrup i wsp. wykazały skuteczność citalopramu i paroksetyny w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej. Ostatnio stwierdzono, że escitalopram ma porównywalną skuteczność do duloksetyny w leczeniu przewlekłych zespołów bólowych w dolnym odcinku kręgosłupa, jednak jak na razie są to wstępne doniesienia i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach. Głównym wskazaniem do zastosowania SSRI są towarzyszące bólowi przewlekłemu: depresja, niepokój i bezsenność. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem SSRI są: sedacja, niepokój, bezsenność, objawy ze strony przewodu pokarmowego (takie jak nudności i biegunka), efekt antycholinergiczny, zaburzenia funkcji seksualnych, zwiększenie masy ciała. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny powodują podobne objawy niepożądane jak SNRI, mogą ponadto powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bólu przewlekłego

Udowodniono skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu różnych zespołów bólu przewlekłego, w tym bólu przewlekłym z towarzyszącą depresją, w bólu neuropatycznym i fibromialgii. Różne klasy leków przeciwdepresyjnych są skuteczne w różnych rodzajach bólu. Istotne dla powodzenia leczenia jest dobranie właściwego leku, z rozważeniem możliwości wystąpienia objawów niepożądanych i interakcji lekowych. Jeśli u pacjenta współistnieją ból i objawy depresji, należy podjąć leczenie złożone. U wielu pacjentów z bólem przewlekłym współwystępują objawy depresji. Warto zwrócić uwagę na jej rozpowszechnienie wśród tej grupy pacjentów, choć dane nie są jednoznaczne. Jak wynika z przeglądu literatury opracowanego przez Baira, występowanie depresji u pacjentów z bólem w poszczególnych specjalizacjach wygląda następująco: 52% (1,5–100%) w przychodniach leczenia bólu, 38% (6–64%) na oddziałach psychiatrycznych, 56% (21–89%) w ortopedii i reumatologii, 85% (35‑100%) leczenie bólu twarzy, 13% (12–17%) ginekologia (bóle miednicy), 18% (4,7–22%) w ogólnej populacji, 27% (5,9–46%) w lecznictwie podstawowym. Należy również odnotować fakt, że niektóre objawy, jak zaburzenia snu, apetytu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, są charakterystyczne zarówno dla bólu, jak i depresji. W tej grupie pacjentów znalazły swoje miejsce zarówno TCA, jak i SNRI i SSRI. Zgodnie z wytycznymi leki przeciwdepresyjne należą do leków pierwszej linii w terapii bólu neuropatycznego, m.in. TCA (szczególnie aminy drugorzędowe – nortryptylina, dezypramina, które nie są dostępne w Polsce), a także SNRI. Leki przeciwdepresyjne przydatne są również w leczeniu pacjentów z fibromialgią.

Leki przeciwdrgawkowe

Leki przeciwpadaczkowe są stosowane najczęściej w leczeniu bólu neuropatycznego, a także migrenowego bólu głowy. Leki z tej grupy powinny być stosowane zgodnie z wynikami badań kontrolowanych w leczeniu bólu neuropatycznego, natomiast ostrożnie w innych rodzajach bólu przewlekłego.

Nadpobudliwość neuronów w OUN może prowadzić do wystąpienia napadów drgawek, jak w przypadku padaczki. Taka sama nadpobudliwość neuronów ma miejsce również w bólu neuropatycznym. Zarówno padaczka, jak i ból neuropatyczny mogą mieć charakter samoistny, napadowy lub nawrotowy i w obu zespołach objawów skuteczne są leki przeciwpadaczkowe. W zależności od czasu wprowadzenia do leczenia, opisano trzy generacje leków przeciwpadaczkowych: 

• I generacja – fenytoina, fenobarbital i benzodwuazepiny,
• II generacja – karbamazepina i kwas walproinowy, 
• III generacja – wigabatryna, lamotrigina, gabapentyna, pregabalina, tiagabina, topiramat, felbamat i okskarbazepina.

Do grupy leków przeciwpadaczkowych zalicza się substancje o różnej budowie chemicznej i różnych mechanizmach działania. W aspekcie molekularnym leki przeciwpadaczkowe zmniejszają stężenie jonów sodu lub wapnia w komórkach OUN oraz nasilają procesy hamowania pre- i postsynaptycznego w OUN. Leki
przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, fenytoina czy lamotrygina, hamują nadpobudliwość neuronów poprzez oddziaływanie na przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych. Z kolei gabapentyna i pregabalina działają na podjednostkę α-2-δ drobiny białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego. Starsze generacje leków przeciwpadaczkowych powodują częściej występowanie objawów niepożądanych i dlatego zalecane są najczęściej jako druga lub trzecia linia leków. Istnieją dowody na skuteczność niektórych leków przeciwpadaczkowych, np. karbamazepiny w neuralgii trójdzielnej, neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścoowej, bólu ośrodkowym po udarze. Kwas walproinowy wykazuje skuteczność w neuralgii popółpaścowej i neuropatii cukrzycowej, ale nie przynosi efektu w bolesnej polineuropatii. Leki przeciwdrgawkowe nowszej generacji (np. lamotrygina, topiramat) były badane w różnych zespołach bólowych, szczególnie w pierwotnych bólach głowy. Wykazano skuteczność lamotryginy w opornej na leczenie neuralgii trójdzielnej. Jest ona także rozważana jako lek drugiej linii w leczeniu neuropatii cukrzycowej, stwardnieniu rozsianym, bólu rdzeniowym, ośrodkowym po udarze, polineuropatiach, a także w leczeniu zespołu wieloobjawowego bólu miejscowego (ang. complex regional pain syndrome – CRPS). Lamotrygina powinna być wprowadzana powoli, ze względu na możliwość występowania objawów niepożądanych, takich jak somnolencja, sedacja, ataksja czy objawy splątania. Niewiele jest badań potwierdzających skuteczność topiramatu. Badania dotyczące zastosowania tego leku w neuropatii cukrzycowej przynoszą sprzeczne rezultaty. Jest on także stosowany w leczeniu CRPS, choć nie są dostępne wiarygodne badania kliniczne potwierdzające jego skuteczność. Gabapentyna należy do leków pierwszej linii w różnych zespołach bólu neuropatycznego, zgodnie z dobrze udokumentowanymi badaniami nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Badania z randomizacją wykazały skuteczność gabapentyny w neuralgii popółpaścowej, neuropatii cukrzycowej, bólu fantomowym, bólu rdzeniowym oraz zespole Guillaina i Barrégo. Kilku autorów podkreśla poprawę snu po zastosowaniu gabapentyny, co przekłada się na poprawę jakości życia pacjentów. Jednak w przypadku neuropatii towarzyszącej HIV oraz neuropatii po chemioterapii nie obserwowano poprawy po zastosowaniu gabapentyny. Leczenie gabapentyną zwykle rozpoczyna się od małej dawki 100–300 mg na noc i zwiększa do dawki efektywnej 1800–3600 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Najczęściej występujące objawy niepożądane to: senność, splątanie, ataksja, zmęczenie, zaburzenia koncentracji, przyrost masy ciała, obwodowe obrzęki, które zwykle występują na początku leczenia. Zwiększanie dawki leku powinno odbywać się bardzo powoli u osób starszych i z chorobami współistniejącymi. Dawki powinny być redukowane u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Pregabalina – lek o podobnym do gabapentyny mechanizmie działania, jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia fibromialgii. Ma także potwierdzoną w wielu badaniach klinicznych skuteczność w zespołach bólu neuropatycznego. Jak wynika z publikacji z ostatnich lat, pregabalina stosowana w ilości 150–600 mg/dobę w dwóch dawkach może być skutecznym lekiem w leczeniu bólu przewlekłego (neuralgia popółpaścowa, neuropatia cukrzycowa, neuralgia trójdzielna, przetrwały ból pooperacyjny, ból w dolnym odcinku kręgosłupa). Skuteczność w leczeniu bólu przewlekłego obserwuje się już po tygodniu leczenia, podczas gdy po zastosowaniu gabapentyny dopiero po 4 tygodniach. Skuteczne dawki terapeutyczne wynoszą 300–600 mg/dobę. Objawy niepożądane są podobne jak po zastosowaniu gabapentyny. Lek wykazuje także działanie uspokajające.

Leki przeciwpadaczkowe w bólu neuropatycznym

Na przestrzeni lat przeprowadzono wiele badań dotyczących skuteczności leków przeciwpadaczkowych w leczeniu bólu neuropatycznego, trudno jest ocenić jednoznacznie skuteczność tej grupy środków, gdyż większość badań dotyczy neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścowej i neuralgii trójdzielnej. Coraz częściej podkreśla się znaczenie szczegółowej diagnostyki bólu neuropatycznego i leczenia ukierunkowanego na mechanizm powstawania bólu. Zgodnie z proponowanymi aktualnie wytycznymi postępowania w bólu neuropatycznym do leków „pierwszej linii” w leczeniu bólu neuropatycznego (poza TCA i SNRI) należą leki oddziaływujące na podjednostkę α-2-δ drobiny białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego – gabapentyna i pregabalina. Natomiast inne leki przeciwpadaczkowe, takie jak: karbamazepina, kwas walproinowy, lamotrygina, bupropion, topiramat, okskarbazepina należą do „trzeciej linii” leków stosowanych w bólu neuropatycznym i powinny być stosowane w przypadku braku skuteczności leków z „pierwszej linii”. 

Literatura

1. Baron R., Binder A., Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 807-819.
2. Basbaum A., Bautista D.M., Scherrer G. i wsp. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139: 267-284.
3. Bonica’s management of pain. Scott M. i wsp. (red.). Lippincott & Wilkins, Philadelphia 2010.
4. Milligan E.D., Watkins L.R. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nature Reviews 2009; 10: 23-37.
5. Pain 2014 – An Updated Review. IASP Press, 2014.
6. Practical management of pain. Benzon H.T. i wsp. (red.). Elsevier Mosby 2014. 
7. Stein C., Lang L.J. Peripheral mechanisms of pain and analgesia. Brain Research Reviews, 2009; 60: 90-113.
8. Wordliczek J., Dobrogowski J. Mechanizmy powstawania bólu. W: Leczenie bólu. Wordliczek J., Dobrogowski J. (red.). Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2017.
9. Wordliczek J. Mechanizmy powstawania bólu ostrego. W: Farmakoterapia bólu. Dobrogowski J. (red.). Termedia, Poznań 2014; 9-18.