Dołącz do czytelników
Brak wyników

Stomatologia interdyscyplinarna

25 lipca 2019

NR 51 (Lipiec 2019)

Relacja drobnoustroje – przyzębie:
coraz więcej współzależności i jeszcze większe znaczenie dla zdrowia całego organizmu

0 57

W świetle najnowszych danych, nabłonek błony śluzowej dziąsła wraz z nierozerwalnie związaną z nim społecznością ogromnej ilości komensalnych i symbiotycznych drobnoustrojów nadają zupełnie nowy wymiar niezwykle skomplikowanej komunikacji między środowiskiem zewnętrznym a komórkami ludzkiego organizmu. 

Niebywale silna wrażliwość tego obszaru nawet na krótkoterminowe zakłócenia w sygnalizacji na osi aktywność metaboliczna mikrobioty–funkcja barierowa nabłonka, a w długoterminowym aspekcie (w wyniku rozwijającej się periodontopatii) promowanie bądź zaostrzanie szerokiego spektrum ogólnoustrojowych patologii, bez wątpienia wymaga od nas aktualnie interdyscyplinarnej strategii leczenia chorób przyzębia. Biorąc pod uwagę wręcz ekspresowo rozwijającą się odrębną specjalność medyczną (przez niektórych badaczy zwaną mikrobiomologią), poświęconą w dłużej mierze zagadnieniom fizjologii, patologii, diagnostyki i terapii relacji mikrobiom–człowiek, uwzględnienie interwencji poświęconych właśnie złagodzeniu konfliktu układ immunologiczny–drobnoustroje również w praktyce periodontologicznej wydaje się mieć coraz solidniejsze podstawy naukowe. 


UNIKATOWE MIKROŚRODOWISKO 


Już w 2010 r. Sleator w pracy opublikowanej na łamach czasopisma „Medical Hypotheses” porównywał ciało człowieka i wszystkie mikroorganizmy zasiedlające jego błony śluzowe i skórę do jednego superorganizmu, podkreślając przez to krytyczne znaczenie milionów lat wspólnej ewolucji, adaptacji i funkcjonalnego scalenia relacji drobnoustroje–gospodarz. W kolejnych latach hipoteza ta była wielokrotnie modyfikowana, aż do dnia dzisiejszego, kiedy popularne niegdyś określenie „flora bakteryjna” bezsprzecznie powinniśmy zastąpić „zapominanym narządem bakteryjnym”, bez którego ogrom podstawowych aspektów naszej fizjologii nie mógłby się w ogóle wykształcić. Jama ustna i jej wielogatunkowe mikrozbiorowisko w porównaniu do innych śluzówek stanowi w tej kwestii niewątpliwie wyjątkowy obszar, de facto złożony z największej sieci wielokierunkowych współzależności o niezwykle złożonych oddziaływaniach – które zresztą nie do końca jeszcze rozumiemy – warunkujących w efekcie zachowanie względnej, dynamicznej homeostazy. To unikatowe środowisko bytowania ponad 750 gatunków bakteryjnych, przy czym szacuje się, że stanowią one jedynie ok. 50% kolonizujących jamę ustną drobnoustrojów, które udało nam się zidentyfikować [1–3]. Warto również wspomnieć, że większość dotychczas opublikowanych prac w tym aspekcie dotyczy patogenów związanych z inicjacją i progresją procesu próchnicotwórczego oraz rozwojem periodontopatii, natomiast inne składniki bakteryjne mikrobioty jamy ustnej, niełączone związkiem przyczynowo-skutkowym ze wspominanymi patologiami, były badane zdecydowanie rzadziej. Niemniej jednak poza szerokim spektrum bakterii komensalicznych, symbiotycznych oraz potencjalnie chorobotwórczych składających się na ogromną różnorodność mikrobiologiczną środowiska jamy ustnej stwierdza się tu również obecność archeonów (w szczególności Methanobrevibacter oralis i Methanobrevibacter smithii), bakteriofagów (co ciekawe, zarówno w roli komensali, jak i czynników chorobotwórczych), wirusów (reprezentowanych m.in. przez circowirusy, herpsewirusy, w tym Herpes simplex virus oraz Epstein-Barr virus), a także grzybów (m.in. Candida spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., Geotrichum spp., Fusarium spp. i Alternaria spp.) [4].

Przy dobrej kondycji zdrowotnej jamy ustnej pojedyncze komórki drobnoustrojów oraz ich bardziej złożone formy powstające w procesie koagregacji przylegają do twardych i miękkich powierzchni tkanek, tworząc charakterystyczny biofilm – naturalne, dynamiczne środowisko składające się z wielu synergistycznych i antagonistycznych oddziaływań między tworzącymi go drobnoustrojami, pozostające pod ścisłą kontrolą układu immunologicznego swojego gospodarza. Dopiero długoterminowe zakłócenie homeostazy pomiędzy czynnikami drobnoustrojowymi a lokalną i ogólnoustrojową odpowiedzią immunologiczną przekierowuje działanie biofilmu (poprzez nadmierne namnażanie niektórych rezydujących drobnoustrojów, w tym szczepów oportunistycznych oraz patogennych, przy jednoczesnym hamowaniu namnażania mikroorganizmów symbiotycznych) w stronę rozregulowywania mechanizmów warunku jących utrzymanie lokalnej tolerancji immunologicznej i tym samym promowania rozwoju stanów patologicznych.


PATOLOGICZNA KIESZONKA PRZYZĘBNA – STALE ODNAWIAJĄCY SIĘ REZERWUAR MEDIATORÓW ZAPALNYCH?


Funkcja barierowa nabłonka dziąsła, utrzymywana dzięki niezwykle wyrafinowanym mechanizmom promującym mikrośrodowisko korzystne zarówno dla efektywnej odpowiedzi obronnej, jak i indukcji procesów naprawczych i regeneracji komórek nabłonka, stanowi w głównej mierze efekt zbalansowanej interakcji pomiędzy aktywnością mikrobioty szczeliny dziąsłowej a lokalnym układem immunologicznym. Warto przy tym podkreślić, że ze wszystkich miejsc barierowych w ludzkim ustroju pozostających w permanentnym kontakcie z drobnoustrojami nabłonek dziąsła charakteryzuje szczególnie silny poziom uwrażliwienia na czynniki rozregulowujące jego fizjologię. Mało tego, to również w tym obszarze przewodu pokarmowego konflikt na osi drobnoustroje–gospodarz w największym stopniu może rzutować na status zdrowotny całego organizmu.

Szczelina dziąsłowa zdrowego przyzębia jest zdominowana przez komensalne i symbiotyczne Gram-dodatnie drobnoustroje m.in. z rodzaju Streptococcus, Rothia czy Actinomyces, natomiast Gram-ujemne bezwzględne beztlenowce stwierdza się w bardzo niewielkich ilościach. Taki skład jakościowy i ilościowy tutejszej mikrobioty wydaje się aktualnie wręcz fundamentalny w ustanawianiu właściwych warunków dla dynamicznej homeostazy między aktywnością prozapalną i przeciwzapalną lokalnych mechanizmów obronnych [5–10].

Z kolei patologiczna kieszonka przyzębna, powstająca w przebiegu rozwijającej się periodontopatii, stanowi jeden z największych rezerwuarów wysoce patogennych bakterii beztlenowych (takich jak Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia), względnych tlenowców z gatunku Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens oraz krętków (Treponema denticola czy Treponema vincentii). Drobnoustroje te zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio doprowadzają do uruchomienia odpowiedzi immunologiczno-zapalnej, aktywacji komórek odpowiedzi nieswoistej, wytwarzania licznych cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α), prostaglandyn oraz metaloproteinaz, a w długoterminowym aspekcie – poprzez permanentne promowanie eskalacji ramienia TH1/TH17 w tkankach przyzębia – do konsekwentnego rozregulowania lokalnej odpowiedzi immunologicznej.

Biorąc pod uwagę tak wysoce prozapalny fenotyp profilu mikrobioty poddziąsłowej oraz ogromną powierzchnię bogato unaczynionego, zapalnie zmienionego przyzębia (w zależności od źródła mającą nawet 70–200 cm2), staje się ono stale odnawiającym się rezerwuarem nie tylko samych drobnoustrojów i ich toksycznych metabolitów przedostających się do krwiobiegu, lecz także przede wszystkim mediatorów reakcji zapalnej mogących indukować bądź zaostrzać procesy zapalne praktycznie we wszystkich tkankach i narządach ludzkiego organizmu. 


ZAPALENIE PRZYZĘBIA JAKO PRZEWLEKŁA INFEKCJA O OGÓLNOUSTROJOWYM ZASIĘGU


Nie ulega aktualnie wątpliwości, że zdrowe przyzębie stanowi jeden z fundamentalnych warunków dobrej ogólnej kondycji zdrowotnej organizmu. Tymczasem już od wielu lat wyniki polskich badań epidemiologicznych są niezwykle alarmujące. Jak wynika z ostatnich badań przeprowadzonych pod kierownictwem prof. Górskiej, odsetek pacjentów ze zdrowym przyzębiem w grupie 35–44 lata oscyluje w daleko niezadowalających granicach 1,6%, natomiast w grupie 65–74 lata jest to już jedynie ok. 0,8% [11]. Z kolei w starszej już pracy Jańczuka i Ciągło wyniki są jeszcze bardziej niepokojące [12], mianowicie już w grupie 18-latków zdrowe przyzębie stwierdzono u zaledwie 18,5% badanych. Niebywała powszechność występowania patologii przyzębia już u tak młodych osób, a także ich możliwe konsekwencje ogólnoustrojowe sprawiają, że są one obecnie zaliczane do schorzeń społecznych. 


Wieloletnie badania kliniczne oraz szereg publikacji naukowych jednoznacznie dowiodły, że nieleczone periodontopatie poprzez rozciągniętą w czasie indukcję i podtrzymywanie ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologiczno-zapalnej nie tylko mogą wpływać na samo ryzyko rozwoju licznych patologii ogólnoustrojowych, lecz także w znaczący sposób modyfikować ich przebieg. W ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień łączących choroby przyzębia z chorobami sercowo-naczyniowymi (w szczególności miażdżycą tętnic i ostrymi zespołami wieńcowymi) [13–18], schorzeniami układu oddechowego (m.in. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, rozedmą czy przewlekłą zatorowością płuc), cukrzycą, osteoporozą [19], zespołem metabolicznym [20], reumatoidalnym zapaleniem stawów [21], przewlekłą niewydolnością nerek [22], możliwością wzrostu ryzyka przedwczesnego porodu i niskiej wagi urodzeniowej dziecka [23], a nawet chorobami nowotworowymi [24] i neurodegeneracyjnymi [25]. Mało tego, badania kliniczne potwierdziły silną współzależność tych jednostek chorobowych w aspekcie korzystnego wpływu na rokowanie i skuteczność leczenia jednej choroby poprzez terapię i kontrolowanie stanu drugiej. Wskazuje to oczywiście na ogromne znaczenie klinicznej współpracy między lekarzami różnych specjalności medycznych a stomatologami dla sukcesywnego podnoszenia jakości leczenia pacjentów cierpiących na schorzenia przewlekłe. 


CHOROBY SERCOWO--NACZYNIOWE


Związkowi zapalenia przyzębia – przede wszystkim w aspekcie jego infekcyjnego charakteru – i chorób sercowo–naczyniowych w ostatnich kilkunastu latach badacze poświęcili szczególnie dużo uwagi. Liczne analizy epidemiologiczne jednoznacznie wskazują, że przewlekła infekcja, bez względu na jej lokalizację w organizmie, istotnie zwiększa ryzyko rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych poprzez zaostrzanie dysfunkcji śródbłonka oraz promowanie aktywacji kaskady procesów zapalnych w ścianie naczyń krwionośnych. W odniesieniu do czynników zakaźnych inicjujących rozwój periodontopatii, takich jak Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia czy Tannerella forsythia, materiał genetyczny wspomnianych drobnoustrojów znaleziono m.in. w blaszkach miażdżycowych naczyń wieńcowych [26], natomiast obecność samych przeciwciał we krwi dla drobnoustrojów stanowiących główny potencjał patogenny w chorobach przyzębia (Aggregatibacter actinomycetemcomitans i Porphyromonas gingivalis) silnie koreluje z ryzykiem rozwoju udaru mózgu czy ostrego zespołu wieńcowego [27–29].

Systematyczny przegląd piśmiennictwa Humphreya i wsp. wykazał, że obecność zapalenia przyzębia stanowi niezależny czynnik ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej [30]. Z kolei w dużej metaanalizie ośmiu prospektywnych badań i jednego retrospektywnego dowiedziono, że ryzyko rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych wzrasta u pacjentów przeciętnie o blisko 19% w przypadku zdiagnozowania u nich choroby przyzębia, zaś w grupie wiekowej > 65 lat – nawet o 44% [31]. W innej pracy (podsumowującej wyniki aż 29 badań) oszacowano łączny iloraz szans oraz ryzyko względne dla rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów cierpiących na chorobę przyzębia kolejno na 2,35 oraz 1,34 [32]. Co ciekawe, w pracy Sanza i wsp. [33] związek pomiędzy obecnością periodontopatii a ryzykiem udaru i rozwojem choroby tętnic obwodowych okazał się istotnie silniejszy niż w przypadku choroby niedokrwiennej serca.


CUKRZYCA


Istnieje dwukierunkowa zależność pomiędzy chorobami przyzębia a cukrzycą [34–37]. Cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju periodontopatii i odwrotnie – obecność choroby przyzębia może znacznie przyspieszyć rozwój cukrzycy i istotnie wpływać na pogorszenie kontroli glikemii. Ponadto w trwającym 11 lat prospektywnym badaniu kohortowym (na blisko 628 uczestnikach) osoby z cukrzycą typu 2 i zaawansowaną postacią choroby przyzębia wykazywały ponad 3,2 razy większe ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z pacjentami ze zdrowym przyzębiem lub z łagodną postacią periodontopatii [38]. Metaanaliza Teeuwa i wsp. wykazała, że sama terapia choroby przyzębia u pacjentów z cukrzycą typu 2 wpływa na istotną poprawę kontroli glikemii, obserwowaną co najmniej przez trzy miesiące od podjętego leczenia [39]. 

Co ciekawe, dane literaturowe jednoznacznie wskazują na istnienie związku między zapaleniem przyzębia a insulinoopornością. Zarówno Gurav [40], jak i Lim i wsp. [41] w swoich pracach wykazali silną korelację między obecnością periodontopatii a stopniem nasilenia oporności na insulinę. Sun i wsp. [42] sugerują z kolei, że terapia choroby przyzębia może istotnie zwiększać wrażliwość insulinową u pacjentów z cukrzycą typu 2.


PORÓD PRZEDWCZESNY


Od czasu pierwszych doniesień o możliwym wpływie periodontopatii na niekorzystny przebieg ciąży pojawiły się również liczne prace naukowe zgłębiające kwestie chociażby zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń u kobiety ciężarnej, porodu przedwczesnego, stanu przedrzucawkowego czy niskiej masy urodzeniowej dziecka [43–47]. Już w 2001 r. Jeffcoat i wsp., badając 1313 kobiet ciężarnych, oszacowali iloraz szans wystąpienia porodu przedwczesnego u pacjentek z zaawansowaną postacią zapalenia przyzębia na wartość równą aż 4,45 [48]. W kolejnych latach Mitchell-Lewis i wsp. [49] oraz Lopez i wsp. [50] w swoich badaniach jednoznacznie wykazali, że kobiety ciężarne poddane terapii zapalenia przyzębia w trakcie trwania ciąży istotnie rzadziej rodziły przedwcześnie w porównaniu z grupą pacjentek, u których nie wdrożono żadnych interwencji periodontologicznych. 


REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW


Reumatoidalne zapalenie stawów i choroby przyzębia należą do przewlekłych schorzeń zapalnych o wielu wspólnych cechach patologicznych zarówno na poziomie komórkowym, jak i molekularnym [51–53]. W obu jednostkach chorobowych stwierdza się nadmierną eskalację prozapalnej odpowiedzi układu immunologicznego i podobny profil wydzielanych cytokin, a także wysoką aktywność mediatorów destrukcji kości [54, 55]. Co więcej, większość opublikowanych prac jest zgodna, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów częściej niż u zdrowych osób diagnozuje się choroby przyzębia i odwrotnie – u pacjentów z zapaleniem przyzębia częściej stwierdza się współwystępowanie reumatoidalnego zapalania stawów [56, 57]. Co ciekawe, wraz z rosnącą aktywnością choroby reumatycznej rośnie liczba obszarów w tkankach przyzębia dotkniętych procesem zapalnym [58], zaś stopień zaawansowania periodontopatii silnie koreluje ze stężeniem czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwko białkom cytrulinowanym [59]. Al-Katma i wsp. wykazali również, że terapia choroby przyzębia u pacjentów ze zdiagnozowanym reumatoidalnym zapaleniem stawów wpływa na redukcję markerów zapalnych oraz zmniejszenie samej aktywności choroby reumatycznej [60]. 

W ostatnich latach pojawia się także coraz więcej doniesień na temat możliwego znaczenia głównego periopatogenu Porphyromonas gingivalis w etiopatogenezie omawianej jednostki chorobowej, którego obecność wykryto m.in. w płynie stawowym u pacjentów z RZS [61]. Warto zaznaczyć, że jest to jak dotąd jedyna poznana bakteria wytwarzająca deiminazę peptydylo-argininową mającą zdolność do cytrulinacji białek – de facto jednego z głównych celów autoagresywnej odpowiedzi układu immunologicznego w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

 
RAK TRZUSTKI


Liczne prace naukowe opublikowane w ostatnich kilkunastu latach sugerują istnienie związku między występowaniem zapalenia przyzębia a ryzykiem rozwoju raka trzustki [62–68]. W trzech niezależnych dużych badaniach kohortowych (w których łącznie wzięło udział ponad 78 tys. pacjentów) autorstwa Michauda i wsp., Hujoela i wsp. oraz Arory
i wsp. wykazano istotny statystycznie wzrost ryzyka wystąpienia raka trzustki u pacjentów ze zdiagnozowanymi periodontopatiami. Co ciekawe, w badaniach Michauda i wsp. obserwowano znamiennie słabszą korelację pomiędzy zapaleniem przyzębia a rakiem trzustki u palaczy tytoniu w porównaniu do osób niepalących. Z kolei w innym, równie ciekawym badaniu na kohorcie liczącej ponad 12 tys. pacjentów [65] badacze wykazali aż czterokrotny wzrost ryzyka rozwoju raka trzustki u osób z zaawansowaną postacią zapalenia przyzębia.


CHOROBA ALZHEIMERA


Aktualnie jest niewiele dowodów na istnienie bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy występowaniem zapalenia przyzębia a zaburzeniami funkcji poznawczych. Niemniej jednak przeprowadzono szereg badań wskazujących na alarmująco zły stan zdrowia jamy ustnej u pacjentów z chorobą Alzheimera, częstszą obecność bardzo zaawansowanych postaci zapalenia przyzębia oraz większą intensywność procesu próchnicotwórczego w porównaniu do osób zdrowych [69–73]. Nie brakuje również doniesień na temat możliwego istnienia korelacji pomiędzy chorobami przyzębia a rozwojem choroby Alzheimera [25, 74]. Analiza danych z dużego badania NHANES III (Third. National Health and Nutrition Examination Study) wykazała znamiennie wyższy poziom przeciwciał w klasie IgG przeciwko P. gingivalis u osób z zaburzeniami funkcji kognitywnych w porównaniu do zdrowych badanych [75]. Kamer i wsp. w swojej pracy z 2015 r. dowiedli, że kliniczna utrata przyczepu łącznotkankowego może w istotny sposób promować akumulację amyloidu β w mózgu i w konsekwencji rozwój zespołów otępiennych [76].


TERAPIA MIKROBIOLOGICZNA SZANSĄ NA ZŁAGODZENIE KONFLIKTU DROBNOUSTROJE–GOSPODARZ?


Periodontologia należy niewątpliwie do tej dziedziny medycyny, w której praktycznie wcale nie zwraca się uwagi na korzystne strony interakcji drobnoustroje–układ immunologiczny. Niemniej jednak coraz trudniej jest nam przechodzić obojętnie wobec lawinowo pojawiających się badań bezsprzecznie wskazujących na istnienie ogromnej ilości mechanizmów homeostatycznych – warunkujących promowanie funkcji barierowej nabłonka śluzówki dziąsła – w pełni zależnych od prozapalnej i przeciwzapalnej aktywności komensalnej i symbiotycznej komponenty mikrobioty jamy ustnej [5–7, 77, 78]. W chorobach przyzębia, w których de facto długoterminowe zaburzenia składu jakościowego i ilościowego bakteryjnego biofilmu (na korzyść drobnoustrojów o ściśle patogennych właściwościach) stanowią główny czynnik rozregulowujący odpowiedź immunologiczną, aspekty wspomnianych interakcji wydają się szczególnie istotne. Tym bardziej, że już teraz coraz odważniej mówi się o nowo powstałej specjalności medycznej, zwanej przez niektórych badaczy mikrobiomologią, według której liczącą miliony lat ewolucyjną relację drobnoustroje – gospodarz powinno się ponad wszystko chronić, leczyć i jedynie w ostateczności stosować środki (chociażby celowane leki przeciwdrobnoust...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Forum Stomatologii Praktycznej
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy