Relacja drobnoustroje – przyzębie:

Niebywale silna wrażliwość tego obszaru nawet na krótkoterminowe zakłócenia w sygnalizacji na osi aktywność metaboliczna mikrobioty–funkcja barierowa nabłonka, a w długoterminowym aspekcie (w wyniku rozwijającej się periodontopatii) promowanie bądź zaostrzanie szerokiego spektrum ogólnoustrojowych patologii, bez wątpienia wymaga od nas aktualnie interdyscyplinarnej strategii leczenia chorób przyzębia. Biorąc pod uwagę wręcz ekspresowo rozwijającą się odrębną specjalność medyczną (przez niektórych badaczy zwaną mikrobiomologią), poświęconą w dłużej mierze zagadnieniom fizjologii, patologii, diagnostyki i terapii relacji mikrobiom–człowiek, uwzględnienie interwencji poświęconych właśnie złagodzeniu konfliktu układ immunologiczny–drobnoustroje również w praktyce periodontologicznej wydaje się mieć coraz solidniejsze podstawy naukowe. 

UNIKATOWE MIKROŚRODOWISKO 

Już w 2010 r. Sleator w pracy opublikowanej na łamach czasopisma „Medical Hypotheses” porównywał ciało człowieka i wszystkie mikroorganizmy zasiedlające jego błony śluzowe i skórę do jednego superorganizmu, podkreślając przez to krytyczne znaczenie milionów lat wspólnej ewolucji, adaptacji i funkcjonalnego scalenia relacji drobnoustroje–gospodarz. W kolejnych latach hipoteza ta była wielokrotnie modyfikowana, aż do dnia dzisiejszego, kiedy popularne niegdyś określenie „flora bakteryjna” bezsprzecznie powinniśmy zastąpić „zapominanym narządem bakteryjnym”, bez którego ogrom podstawowych aspektów naszej fizjologii nie mógłby się w ogóle wykształcić. Jama ustna i jej wielogatunkowe mikrozbiorowisko w porównaniu do innych śluzówek stanowi w tej kwestii niewątpliwie wyjątkowy obszar, de facto złożony z największej sieci wielokierunkowych współzależności o niezwykle złożonych oddziaływaniach – które zresztą nie do końca jeszcze rozumiemy – warunkujących w efekcie zachowanie względnej, dynamicznej homeostazy. To unikatowe środowisko bytowania ponad 750 gatunków bakteryjnych, przy czym szacuje się, że stanowią one jedynie ok. 50% kolonizujących jamę ustną drobnoustrojów, które udało nam się zidentyfikować [1–3]. Warto również wspomnieć, że większość dotychczas opublikowanych prac w tym aspekcie dotyczy patogenów związanych z inicjacją i progresją procesu próchnicotwórczego oraz rozwojem periodontopatii, natomiast inne składniki bakteryjne mikrobioty jamy ustnej, niełączone związkiem przyczynowo-skutkowym ze wspominanymi patologiami, były badane zdecydowanie rzadziej. Niemniej jednak poza szerokim spektrum bakterii komensalicznych, symbiotycznych oraz potencjalnie chorobotwórczych składających się na ogromną różnorodność mikrobiologiczną środowiska jamy ustnej stwierdza się tu również obecność archeonów (w szczególności Methanobrevibacter oralis i Methanobrevibacter smithii), bakteriofagów (co ciekawe, zarówno w roli komensali, jak i czynników chorobotwórczych), wirusów (reprezentowanych m.in. przez circowirusy, herpsewirusy, w tym Herpes simplex virus oraz Epstein-Barr virus), a także grzybów (m.in. Candida spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., Geotrichum spp., Fusarium spp. i Alternaria spp.) [4].

Przy dobrej kondycji zdrowotnej jamy ustnej pojedyncze komórki drobnoustrojów oraz ich bardziej złożone formy powstające w procesie koagregacji przylegają do twardych i miękkich powierzchni tkanek, tworząc charakterystyczny biofilm – naturalne, dynamiczne środowisko składające się z wielu synergistycznych i antagonistycznych oddziaływań między tworzącymi go drobnoustrojami, pozostające pod ścisłą kontrolą układu immunologicznego swojego gospodarza. Dopiero długoterminowe zakłócenie homeostazy pomiędzy czynnikami drobnoustrojowymi a lokalną i ogólnoustrojową odpowiedzią immunologiczną przekierowuje działanie biofilmu (poprzez nadmierne namnażanie niektórych rezydujących drobnoustrojów, w tym szczepów oportunistycznych oraz patogennych, przy jednoczesnym hamowaniu namnażania mikroorganizmów symbiotycznych) w stronę rozregulowywania mechanizmów warunku jących utrzymanie lokalnej tolerancji immunologicznej i tym samym promowania rozwoju stanów patologicznych.

PATOLOGICZNA KIESZONKA PRZYZĘBNA – STALE ODNAWIAJĄCY SIĘ REZERWUAR MEDIATORÓW ZAPALNYCH?

Funkcja barierowa nabłonka dziąsła, utrzymywana dzięki niezwykle wyrafinowanym mechanizmom promującym mikrośrodowisko korzystne zarówno dla efektywnej odpowiedzi obronnej, jak i indukcji procesów naprawczych i regeneracji komórek nabłonka, stanowi w głównej mierze efekt zbalansowanej interakcji pomiędzy aktywnością mikrobioty szczeliny dziąsłowej a lokalnym układem immunologicznym. Warto przy tym podkreślić, że ze wszystkich miejsc barierowych w ludzkim ustroju pozostających w permanentnym kontakcie z drobnoustrojami nabłonek dziąsła charakteryzuje szczególnie silny poziom uwrażliwienia na czynniki rozregulowujące jego fizjologię. Mało tego, to również w tym obszarze przewodu pokarmowego konflikt na osi drobnoustroje–gospodarz w największym stopniu może rzutować na status zdrowotny całego organizmu.

Szczelina dziąsłowa zdrowego przyzębia jest zdominowana przez komensalne i symbiotyczne Gram-dodatnie drobnoustroje m.in. z rodzaju Streptococcus, Rothia czy Actinomyces, natomiast Gram-ujemne bezwzględne beztlenowce stwierdza się w bardzo niewielkich ilościach. Taki skład jakościowy i ilościowy tutejszej mikrobioty wydaje się aktualnie wręcz fundamentalny w ustanawianiu właściwych warunków dla dynamicznej homeostazy między aktywnością prozapalną i przeciwzapalną lokalnych mechanizmów obronnych [5–10].

Z kolei patologiczna kieszonka przyzębna, powstająca w przebiegu rozwijającej się periodontopatii, stanowi jeden z największych rezerwuarów wysoce patogennych bakterii beztlenowych (takich jak Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia), względnych tlenowców z gatunku Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens oraz krętków (Treponema denticola czy Treponema vincentii). Drobnoustroje te zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio doprowadzają do uruchomienia odpowiedzi immunologiczno-zapalnej, aktywacji komórek odpowiedzi nieswoistej, wytwarzania licznych cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α), prostaglandyn oraz metaloproteinaz, a w długoterminowym aspekcie – poprzez permanentne promowanie eskalacji ramienia TH1/TH17 w tkankach przyzębia – do konsekwentnego rozregulowania lokalnej odpowiedzi immunologicznej.

Biorąc pod uwagę tak wysoce prozapalny fenotyp profilu mikrobioty poddziąsłowej oraz ogromną powierzchnię bogato unaczynionego, zapalnie zmienionego przyzębia (w zależności od źródła mającą nawet 70–200 cm2), staje się ono stale odnawiającym się rezerwuarem nie tylko samych drobnoustrojów i ich toksycznych metabolitów przedostających się do krwiobiegu, lecz także przede wszystkim mediatorów reakcji zapalnej mogących indukować bądź zaostrzać procesy zapalne praktycznie we wszystkich tkankach i narządach ludzkiego organizmu. 

ZAPALENIE PRZYZĘBIA JAKO PRZEWLEKŁA INFEKCJA O OGÓLNOUSTROJOWYM ZASIĘGU

Nie ulega aktualnie wątpliwości, że zdrowe przyzębie stanowi jeden z fundamentalnych warunków dobrej ogólnej kondycji zdrowotnej organizmu. Tymczasem już od wielu lat wyniki polskich badań epidemiologicznych są niezwykle alarmujące. Jak wynika z ostatnich badań przeprowadzonych pod kierownictwem prof. Górskiej, odsetek pacjentów ze zdrowym przyzębiem w grupie 35–44 lata oscyluje w daleko niezadowalających granicach 1,6%, natomiast w grupie 65–74 lata jest to już jedynie ok. 0,8% [11]. Z kolei w starszej już pracy Jańczuka i Ciągło wyniki są jeszcze bardziej niepokojące [12], mianowicie już w grupie 18-latków zdrowe przyzębie stwierdzono u zaledwie 18,5% badanych. Niebywała powszechność występowania patologii przyzębia już u tak młodych osób, a także ich możliwe konsekwencje ogólnoustrojowe sprawiają, że są one obecnie zaliczane do schorzeń społecznych. 

Wieloletnie badania kliniczne oraz szereg publikacji naukowych jednoznacznie dowiodły, że nieleczone periodontopatie poprzez rozciągniętą w czasie indukcję i podtrzymywanie ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologiczno-zapalnej nie tylko mogą wpływać na samo ryzyko rozwoju licznych patologii ogólnoustrojowych, lecz także w znaczący sposób modyfikować ich przebieg. W ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień łączących choroby przyzębia z chorobami sercowo-naczyniowymi (w szczególności miażdżycą tętnic i ostrymi zespołami wieńcowymi) [13–18], schorzeniami układu oddechowego (m.in. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, rozedmą czy przewlekłą zatorowością płuc), cukrzycą, osteoporozą [19], zespołem metabolicznym [20], reumatoidalnym zapaleniem stawów [21], przewlekłą niewydolnością nerek [22], możliwością wzrostu ryzyka przedwczesnego porodu i niskiej wagi urodzeniowej dziecka [23], a nawet chorobami nowotworowymi [24] i neurodegeneracyjnymi [25]. Mało tego, badania kliniczne potwierdziły silną współzależność tych jednostek chorobowych w aspekcie korzystnego wpływu na rokowanie i skuteczność leczenia jednej choroby poprzez terapię i kontrolowanie stanu drugiej. Wskazuje to oczywiście na ogromne znaczenie klinicznej współpracy między lekarzami różnych specjalności medycznych a stomatologami dla sukcesywnego podnoszenia jakości leczenia pacjentów cierpiących na schorzenia przewlekłe. 

CHOROBY SERCOWO--NACZYNIOWE

Związkowi zapalenia przyzębia – przede wszystkim w aspekcie jego infekcyjnego charakteru – i chorób sercowo–naczyniowych w ostatnich kilkunastu latach badacze poświęcili szczególnie dużo uwagi. Liczne analizy epidemiologiczne jednoznacznie wskazują, że przewlekła infekcja, bez względu na jej lokalizację w organizmie, istotnie zwiększa ryzyko rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych poprzez zaostrzanie dysfunkcji śródbłonka oraz promowanie aktywacji kaskady procesów zapalnych w ścianie naczyń krwionośnych. W odniesieniu do czynników zakaźnych inicjujących rozwój periodontopatii, takich jak Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia czy Tannerella forsythia, materiał genetyczny wspomnianych drobnoustrojów znaleziono m.in. w blaszkach miażdżycowych naczyń wieńcowych [26], natomiast obecność samych przeciwciał we krwi dla drobnoustrojów stanowiących główny potencjał patogenny w chorobach przyzębia (Aggregatibacter actinomycetemcomitans i Porphyromonas gingivalis) silnie koreluje z ryzykiem rozwoju udaru mózgu czy ostrego zespołu wieńcowego [27–29].

Systematyczny przegląd piśmiennictwa Humphreya i wsp. wykazał, że obecność zapalenia przyzębia stanowi niezależny czynnik ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej [30]. Z kolei w dużej metaanalizie ośmiu prospektywnych badań i jednego retrospektywnego dowiedziono, że ryzyko rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych wzrasta u pacjentów przeciętnie o blisko 19% w przypadku zdiagnozowania u nich choroby przyzębia, zaś w grupie wiekowej > 65 lat – nawet o 44% [31]. W innej pracy (podsumowującej wyniki aż 29 badań) oszacowano łączny iloraz szans oraz ryzyko względne dla rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów cierpiących na chorobę przyzębia kolejno na 2,35 oraz 1,34 [32]. Co ciekawe, w pracy Sanza i wsp. [33] związek pomiędzy obecnością periodontopatii a ryzykiem udaru i rozwojem choroby tętnic obwodowych okazał się istotnie silniejszy niż w przypadku choroby niedokrwiennej serca.

CUKRZYCA

Istnieje dwukierunkowa zależność pomiędzy chorobami przyzębia a cukrzycą [34–37]. Cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju periodontopatii i odwrotnie – obecność choroby przyzębia może znacznie przyspieszyć rozwój cukrzycy i istotnie wpływać na pogorszenie kontroli glikemii. Ponadto w trwającym 11 lat prospektywnym badaniu kohortowym (na blisko 628 uczestnikach) osoby z cukrzycą typu 2 i zaawansowaną postacią choroby przyzębia wykazywały ponad 3,2 razy większe ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z pacjentami ze zdrowym przyzębiem lub z łagodną postacią periodontopatii [38]. Metaanaliza Teeuwa i wsp. wykazała, że sama terapia choroby przyzębia u pacjentów z cukrzycą typu 2 wpływa na istotną poprawę kontroli glikemii, obserwowaną co najmniej przez trzy miesiące od podjętego leczenia [39]. 

Co ciekawe, dane literaturowe jednoznacznie wskazują na istnienie związku między zapaleniem przyzębia a insulinoopornością. Zarówno Gurav [40], jak i Lim i wsp. [41] w swoich pracach wykazali silną korelację między obecnością periodontopatii a stopniem nasilenia oporności na insulinę. Sun i wsp. [42] sugerują z kolei, że terapia choroby przyzębia może istotnie zwiększać wrażliwość insulinową u pacjentów z cukrzycą typu 2.

PORÓD PRZEDWCZESNY

Od czasu pierwszych doniesień o możliwym wpływie periodontopatii na niekorzystny przebieg ciąży pojawiły się również liczne prace naukowe zgłębiające kwestie chociażby zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń u kobiety ciężarnej, porodu przedwczesnego, stanu przedrzucawkowego czy niskiej masy urodzeniowej dziecka [43–47]. Już w 2001 r. Jeffcoat i wsp., badając 1313 kobiet ciężarnych, oszacowali iloraz szans wystąpienia porodu przedwczesnego u pacjentek z zaawansowaną postacią zapalenia przyzębia na wartość równą aż 4,45 [48]. W kolejnych latach Mitchell-Lewis i wsp. [49] oraz Lopez i wsp. [50] w swoich badaniach jednoznacznie wykazali, że kobiety ciężarne poddane terapii zapalenia przyzębia w trakcie trwania ciąży istotnie rzadziej rodziły przedwcześnie w porównaniu z grupą pacjentek, u których nie wdrożono żadnych interwencji periodontologicznych. 

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

Reumatoidalne zapalenie stawów i choroby przyzębia należą do przewlekłych schorzeń zapalnych o wielu wspólnych cechach patologicznych zarówno na poziomie komórkowym, jak i molekularnym [51–53]. W obu jednostkach chorobowych stwierdza się nadmierną eskalację prozapalnej odpowiedzi układu immunologicznego i podobny profil wydzielanych cytokin, a także wysoką aktywność mediatorów destrukcji kości [54, 55]. Co więcej, większość opublikowanych prac jest zgodna, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów częściej niż u zdrowych osób diagnozuje się choroby przyzębia i odwrotnie – u pacjentów z zapaleniem przyzębia częściej stwierdza się współwystępowanie reumatoidalnego zapalania stawów [56, 57]. Co ciekawe, wraz z rosnącą aktywnością choroby reumatycznej rośnie liczba obszarów w tkankach przyzębia dotkniętych procesem zapalnym [58], zaś stopień zaawansowania periodontopatii silnie koreluje ze stężeniem czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwko białkom cytrulinowanym [59]. Al-Katma i wsp. wykazali również, że terapia choroby przyzębia u pacjentów ze zdiagnozowanym reumatoidalnym zapaleniem stawów wpływa na redukcję markerów zapalnych oraz zmniejszenie samej aktywności choroby reumatycznej [60]. 

W ostatnich latach pojawia się także coraz więcej doniesień na temat możliwego znaczenia głównego periopatogenu Porphyromonas gingivalis w etiopatogenezie omawianej jednostki chorobowej, którego obecność wykryto m.in. w płynie stawowym u pacjentów z RZS [61]. Warto zaznaczyć, że jest to jak dotąd jedyna poznana bakteria wytwarzająca deiminazę peptydylo-argininową mającą zdolność do cytrulinacji białek – de facto jednego z głównych celów autoagresywnej odpowiedzi układu immunologicznego w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

 
RAK TRZUSTKI

Liczne prace naukowe opublikowane w ostatnich kilkunastu latach sugerują istnienie związku między występowaniem zapalenia przyzębia a ryzykiem rozwoju raka trzustki [62–68]. W trzech niezależnych dużych badaniach kohortowych (w których łącznie wzięło udział ponad 78 tys. pacjentów) autorstwa Michauda i wsp., Hujoela i wsp. oraz Arory
i wsp. wykazano istotny statystycznie wzrost ryzyka wystąpienia raka trzustki u pacjentów ze zdiagnozowanymi periodontopatiami. Co ciekawe, w badaniach Michauda i wsp. obserwowano znamiennie słabszą korelację pomiędzy zapaleniem przyzębia a rakiem trzustki u palaczy tytoniu w porównaniu do osób niepalących. Z kolei w innym, równie ciekawym badaniu na kohorcie liczącej ponad 12 tys. pacjentów [65] badacze wykazali aż czterokrotny wzrost ryzyka rozwoju raka trzustki u osób z zaawansowaną postacią zapalenia przyzębia.

CHOROBA ALZHEIMERA

Aktualnie jest niewiele dowodów na istnienie bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy występowaniem zapalenia przyzębia a zaburzeniami funkcji poznawczych. Niemniej jednak przeprowadzono szereg badań wskazujących na alarmująco zły stan zdrowia jamy ustnej u pacjentów z chorobą Alzheimera, częstszą obecność bardzo zaawansowanych postaci zapalenia przyzębia oraz większą intensywność procesu próchnicotwórczego w porównaniu do osób zdrowych [69–73]. Nie brakuje również doniesień na temat możliwego istnienia korelacji pomiędzy chorobami przyzębia a rozwojem choroby Alzheimera [25, 74]. Analiza danych z dużego badania NHANES III (Third. National Health and Nutrition Examination Study) wykazała znamiennie wyższy poziom przeciwciał w klasie IgG przeciwko P. gingivalis u osób z zaburzeniami funkcji kognitywnych w porównaniu do zdrowych badanych [75]. Kamer i wsp. w swojej pracy z 2015 r. dowiedli, że kliniczna utrata przyczepu łącznotkankowego może w istotny sposób promować akumulację amyloidu β w mózgu i w konsekwencji rozwój zespołów otępiennych [76].

TERAPIA MIKROBIOLOGICZNA SZANSĄ NA ZŁAGODZENIE KONFLIKTU DROBNOUSTROJE–GOSPODARZ?

Periodontologia należy niewątpliwie do tej dziedziny medycyny, w której praktycznie wcale nie zwraca się uwagi na korzystne strony interakcji drobnoustroje–układ immunologiczny. Niemniej jednak coraz trudniej jest nam przechodzić obojętnie wobec lawinowo pojawiających się badań bezsprzecznie wskazujących na istnienie ogromnej ilości mechanizmów homeostatycznych – warunkujących promowanie funkcji barierowej nabłonka śluzówki dziąsła – w pełni zależnych od prozapalnej i przeciwzapalnej aktywności komensalnej i symbiotycznej komponenty mikrobioty jamy ustnej [5–7, 77, 78]. W chorobach przyzębia, w których de facto długoterminowe zaburzenia składu jakościowego i ilościowego bakteryjnego biofilmu (na korzyść drobnoustrojów o ściśle patogennych właściwościach) stanowią główny czynnik rozregulowujący odpowiedź immunologiczną, aspekty wspomnianych interakcji wydają się szczególnie istotne. Tym bardziej, że już teraz coraz odważniej mówi się o nowo powstałej specjalności medycznej, zwanej przez niektórych badaczy mikrobiomologią, według której liczącą miliony lat ewolucyjną relację drobnoustroje – gospodarz powinno się ponad wszystko chronić, leczyć i jedynie w ostateczności stosować środki (chociażby celowane leki przeciwdrobnoustrojowe) mające za zadanie zniszczyć jej nieprawidłowo działającą część. Z przykrością należy w tym miejscu stwierdzić, że do dnia dzisiejszego skupiamy się tylko na ostatniej z wymienionych opcji. Opcja druga, czyli m.in. wykorzystanie drzemiącego w drobnoustrojach probiotycznych potencjału do przywracania fizjologicznej równowagi mikroekologicznej (zarówno w aspekcie profilu samej mikrobioty śluzówkowej, jak i lokalnego środowiska cytokinowego), bynajmniej nie jest przez nas utożsamiana z żadnym wspomagającym działaniem dla akademickich metod terapii chorób przyzębia. Tymczasem w świetle dostępnych publikacji [79–85] prawidłowo dobrana probiotykoterapia z użyciem dobrej jakości samego preparatu zawierającego ściśle scharakteryzowane szczepy drobnoustrojów probiotycznych o potwierdzonych w badaniach klinicznie istotnych właściwościach może stanowić w przyszłości niezwykle cenne uzupełnienie dla standardowych metod leczenia.

Nie ulega już dzisiaj absolutnie żadnej wątpliwości, że nasza „walka” z drobnoustrojami, sprowadzająca się jedynie do terapii zakażeń (i w konsekwencji podsycania konfliktu gospodarz–drobnoustoje), powinna być zdecydowanie bardziej „dyplomatyczna” i – może przede wszystkim – nastawiona właśnie na współpracę.

PIŚMIENNICTWO

1. He X. et al., Oral microbiology: past, present and future, J Oral Science 2009; 1 (2): 47–58.
2. Jenkinson H.F. et al., Oral microbial communities in sickness and in health, Trends Microbiol 2005; 13 (12): 589–595.
3. Edlund A. et al., Bacteriophages and their potential roles in the human oral cavity, J Oral Microbiol 2015; 7: 27 423.
4. Malinowska M. i wsp., Mikrobiom człowieka, Post Mikrobiol 2017; 56 (1): 33–42.
5. Devine D.A. et al., Modulation of host responses by oral commensal bacteria, J Oral Microbiol 2015; 7: 26 941.
6. Kaci G. et al., Anti-Inflammatory Properties of Streptococcus salivarius, a Commensal Bacterium of the Oral Cavity and Digestive, Tract Appl Environ Microbiol 2014; 80 (3): 928–934.
7. Zhang G. et al., Streptococcus cristatus attenuates Fusobacterium nucleatum-induced cytokine expression by influencing pathways converging on nuclear factor-κB, Mol Oral Microbiol 2011; 26 (2): 150–163..
8. Engen S.A. et al., The oral commensal Streptococcus mitis activates the aryl hydrocarbon receptor in human oral epithelial cells, Int J Oral Sci 2017; 9 (3): 145–150.
9. Mantovani A. et al., Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling, J Pathol 2013; 229 (2): 176–185.
10. Huang Ch. et al., Macrophage polarization in response to oral commensals and pathogens, Pathog Dis 2016.
11. Górska R., i wsp., Zdrowie jamy ustnej a zdrowie ogólne, Raport z panelowego spotkania ekspertów stomatologii i medycyny ogólnej z okazji Europejskiego Dnia Zdrowych Dziąseł, 2017.
12. Jańczuk Z., Ciągło A., Podstawy epidemiologii narządu żucia, Centrum Edukacji Medycznej, Warszawa 1999.
13. Beck J.D. et al., Periodontal disease and cardiovascular disease, J Periodontol 1996; 67: 1123–1137.
14. DeStefano F. et al., Dental disease and risk of coronary heart disease and mortality, Br Med J 1993; 306: 688–691.
15. Matilla K.J., Dental infections as a risk factor for acute myocardial infarction, Eur Heart J 1993; 14: 51–53.
16. Matilla K.J. et al., Age, dental infections and coronary heart disease, J Dent Res 2000; 79: 756–760.
17. Matilla K.J. et al., Association between dental health and acute myocardial infarction, Br Med J 1989; 298: 779–782.
18. Scannapieco F.A., Position paper: Periodontal disease as a potential risk factor for systemic diseases, J Periodontol 1998; 69: 841–849.
19. Kuo L.C. et al., Associations between periodontal diseases and systemic diseases: areview of the inter-relationships and interactions with diabetes, respiratory diseases, cardiovascular diseases and osteoporosis, Public Health 2008; 122: 417–433.
20. Li P. et al., Relationship of metabolic syndrome to chronic periodontitis, J Periodontol 2009; 80: 541–549.
21. Bartold P.M. et al., Periodontitis and rheumatoid arthritis: areview, J Periodontol 2005; 76: 2066–2074.
22. Craig R.G., Interactions between chronic renal disease and periodontal disease, Oral Dis 2008; 14: 1–7.
23. Offenbacher S. et al., Periodontal disease as apossible risk factor for preterm low birth weight, J Periodontol 1996; 67: 1103–1113.
24. Meyer M.S. et al., A review of the relationship between tooth loss, periodontal disease, and cancer, Cancer Causes Control 2008.
25. Viganò L. et al., The Oral Microbiome in the Context of Aging and Cognitive Impairment, Acta Scientific Microbiology 2018; 1 (8): 17–22.
26. Grossi S.G., Oral inflammation and cardiovascular diseases, Stomatologia Współczesna 2007; 14: 47–51. 
27. Renvert S. et al., Bacterial profile and burden of periodontal infection in subjects with a diagnosis of acute coronary syndrome, J Periodontol, 2006; 77: 1110–1119. 
28. Pussinen P.J. et al., High serum antibody levels to Porphyromonas gingivalis predict myocardial infarction, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 408–411. 
29. Pussinen P.J. et al., Systemic exposure to Porphyromonas gingivalis predicts incident stroke, Atherosclerosis 2007; 193: 222–228.
30. Humphrey L.L. et al., Periodontal disease and coronary heart disease incidence: A systematic review and meta-analysis, J Gen Intern Med 2008; 23: 2079–2086.
31. Janket S.J. et al., Meta-analysis of periodontal disease and risk of coronary heart disease and stroke, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 95: 559–569.
32. Blaizot A. et al., Periodontal diseases and cardiovascular events: Meta-analysis of observational studies, Int Dent J 2009; 59: 197–209.
33. Sanz M. et al., European workshop in periodontal health and cardiovascular disease-scientific evidence on the association between periodontal and cardiovascular diseases: A review of the literature, Eur Heart J Suppl 2010; 12 Suppl B: B3–12.
34. Cabała A. i in., Związek między chorobami przyzębia a rozwojem niektórych schorzeń systemowych, Przegl Lek 2006; 63: 773. 
35. Hungund S., Panseriva B.J., Reduction in HbA1c levels following non-surgical periodontal therapy in type-2 diabetic patients with chronic generalized periodontitis: A periodontist’s role, J Indian Soc Periodontol 2012; 16: 16.
36. Saini R. et al., Periodontal disease: The sixth complication of diabetes, J Fam Commun Med 2011; 18: 31.
37. Stawicka-Wychowańska R., Górska R., Wpływ wieku chorych i czasu trwania cukrzycy typu 2 na stan tkanek przyzębia. Analiza parametrów klinicznych przyzębia, Stomatologia Współczesna 2009; 16: 14.
38. Saremi A. et al., Periodontal disease and mortality in Type 2 diabetes, Diabetes Care 2005; 28: 27–32.
39. Teeuw W.J. et al., Effect of periodontal treatment on glycemic control of diabetic patients: A systematic review and metaanalysis, Diabetes Care 2010; 33: 421–427.
40. Gurav A.N., Periodontitis and insulin resistance: Casual or causal relationship?, Diabetes Metab J 2012; 36: 404–411.
41. Lim S.G. et al., Association between insulin resistance and periodontitis in Korean adults, J Clin Periodontol 2014; 41: 121–130.
42. Sun W.L. et al., Inflammatory cytokines, adiponectin, insulin resistance and metabolic control after periodontal intervention in patients with Type 2 diabetes and chronic periodontitis, Intern Med 2011; 50: 1569–1574.
43. Ide M., Papapanou P.N., Epidemiology of association between maternal periodontal disease and adverse pregnancy outcomes-systematic review, J Clin Periodontol 2013; 40 Suppl 14: S181–94. 
44. Bobetsis Y.A. et al., Exploring the relationship between periodontal disease and pregnancy complications, J Am Dent Assoc 2006; 137 Suppl: 7S–13.
45. Polyzos N.P. et al., Effect of periodontal disease treatment during pregnancy on preterm birth incidence: A metaanalysis of randomized trials, Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 225–232. 
46. Azarpazhooh A., Tenenbaum H.C., Separating fact from fiction: Use of high-level evidence from research syntheses to identify diseases and disorders associated with periodontal disease, J Can Dent Assoc 2012; 78: c25. 
47. Piscoya M.D. et al., Maternal periodontitis as a risk factor for prematurity, Pediatr Int 2012; 54: 68–75.
48. Jeffcoat M.K. et al., Periodontal infection and preterm birth: Results of a prospective study, J Am Dent Assoc. 2001; 132 (7): 875–880.
49. Mitchell-Lewis D. et al., Periodontal infections and pre-term birth: early findings from a cohort of young minority women in New York, Eur J Oral Sci 2001; 109 (1).
50. Lopez N.J. et al., Periodontal therapy reduced the risk of preterm birth, J Dent Res 2002.
51. Bartold P.M. et al., Periodontitis and rhaumatoid arthritis: a review, J Periodontol 2005; 76: 2066–2074. 
52. Mercado F. et al., Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease?, J Clin Periodontol 2000; 27: 267–272.
53. Bozkurt F.Y. et al., Anti-inflammatory cytokines in gingival crevicular fluid in patients with periodontitis and rheumatoid arthritis: a preliminary report, Cytokine 2006; 35: 180–185.
54. Bartold P.M. et al., Periodontitis and rheumatoid arthritis: a review, J Periodontol 2005; 76: 2066–2074.
55. Hernández M. et al., Host-pathogen interactions in progressive chronic periodontitis, J Dent Res 2011; 90: 1164–1170.
56. Pablo P. et al., Association of periodontal disease and tooth loss with rheumatoid arthritis in the US population, J Rheumatol 2008; 35: 70–76.
57. Potikuri D. et al., Periodontal disease is significantly higher in non-smoking treatment-naive rheumatoid arthritis patients: results from a case-control study, Ann Rheum Dis 2012; 71: 1541–1544.
58. Kobayashi T. et al., Serum cytokine and periodontal profiles in relation to disease activity of rheumatoid arthritis in Japanese adults, J Periodontol 2010; 81: 650–657.
59. Dissick A. et al., Association of periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study, J Periodontol 2010; 81: 223–230.
60. Al-Katma M.K. et al., Control of periodontal infection reduces the severity of active rheumatoid arthritis, J Clin Rheumatol 2007; 13: 134–137.
61. Martinez-Martinez R.E. et al., Detection of periodontal bacterial DNA in serum and synovial fluid in refractory rheumatoid arthritis patients, J Clin Periodontol 2009; 36: 1004–1010.
62. Stolzenberg-Solomon R.Z et al., Tooth loss, pancreatic cancer, and Helicobacter pylori, Am J Clin Nutr 2003; 78: 176–181. 
63. Hujoel P.P. et al., An exploration of the periodontitis-cancer association, Ann Epidemiol 2003; 13: 312–316. 
64. Michaud D.S. et al., A prospective study of periodontal disease and pancreatic cancer in US male health professionals, J Natl Cancer Inst 2007; 99: 171–175. 
65. Ahn J. et al., Periodontal disease, Porphyromonas gingivalis serum antibody levels and orodigestive cancer mortality, Carcinogenesis 2012; 33: 1055–1058. 
66. Arora et al., An Exploration of Shared Genetic Risk Factors Between Periodontal Disease and Cancers: A Prospective Co-Twin Study, Am J Epidemiol 2010; 171: 253−259. 
67. Michaud D.S. et al., Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study, Gut 2013; 62: 1764−1770. 
68. Hiraki A. et al., Teeth loss and risk of cancer at 14 common sites in Japanese, Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention A Publication of the American Association for Cancer Research cosponsored by the American Society of Preventive Oncology 2008; 17: 1222–1227.
69. Hugo F.N. et al., Oral health behaviour and sociodemographic profile of subjects with Alzheimer’s disease as reported by their family caregivers, Gerodontology 2007; 24: 36–40. 
70. Chelmers J.M. et al., Caries experience in existing and new nursing home residents in Adelaide, Australia, Gerodontology 2002; 19: 30–40. 
71. Ellefsen B. et al., Caries prevalence in older persons with and without dementia, J Am Geriar Soc 2008; 56: 59–67. 
72. Chalmers J., Pearson A., Oral hygiene care for residents with dementia: a literature review, J Adv Nurs 2005; 52: 410–419. 
73. Meurman J.H., Hämäläinen P., Oral health of people with dementia, Gerodontol 2006; 23: 3–32.
74. Watts A. at al., Inflammation as a potential mediator for the association between periodontal disease and Alzheimer’s disease, Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4 (5): 865–876.
75. Noble J.M. et al., Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: Analysis of NHANES-III, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1206–1211. 
76. Kamer A.R. et al., Periodontal disease associates with higher brain amyloid load in normal elderly, Neurobiol Aging 2015; 36: 627–633.
77. Nassar M. et al., GAS6 is a key homeostatic immunological regulator of host-commensal interactions in the oral mucosa, Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114 (3): E337–E346.
78. Hooper L.V. et al., Interactions between the microbiota and the immune system, Science 2012; 336 (6086): 1268–1273.
79. Seminario-Amez M. et al., Probiotics and oral health: a systematic review, Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2017; 22 (3): e282–e288.
80. Riccia D.N. et al., Anti-inflammatory effects of Lactobacillus brevis (CD2) on periodontal disease, Oral Dis 2007; 13 (4): 376–385.
81. Shimauchi H. et al., Improvement of periodontal condition by probiotics with Lactobacillus salivarius WB21: a randomized, double-blind, placebocontrolled study, J Clin Periodontol 2008; 35 (10): 897–905.
82. Matsuoka T. et al., Effect of oral Lactobacillus salivarius TI2711(LS1) administration on periodontopathic bacteria in subgingival plaque, J Jpn Soc Periodontol 2006; 48 (4): 315–324.
83. Caglar E. et al., A probiotic lozenge administered medical device and its effect on salivary mutans streptococci and lactobacilli, Int J Paediatr Dent 2008; 18 (1): 35–39.
84. Twetman S. et al., Short-term effect of chewing gums containing probiotic Lactobacillus reuteri on the levels of inflammatory mediators in gingival crevicular fluid, Acta Odontol Scand 2009; 67 (1): 19–24.
85. Pidutti P. et al., Purification and characterization of ribosomal proteins L27 and L30 having antimicrobial activity produced by the Lactobacillus salivarius SGL 03, Journal of Applied Microbiology 2017; 124; 398–407.