Aktualne strategie probiotyczne w terapii przeciwbakteryjnej

Biorąc pod uwagę lawinowo pojawiające się doniesienia o krytycznym znaczeniu składu jakościowego, ilościowego i przede wszystkim funkcjonalnego środowiska mikroekologicznego jelita dla promowania szeroko pojętego dobrostanu psychofizycznego ludzkiego organizmu, działania zmierzające do zminimalizowania niepożądanych skutków tak nieracjonalnej polityki antybiotykowej wydają się nadzwyczaj istotne. Obiecującą i jedyną tak szeroko dostępną i uznaną za ogólnie bezpieczną strategię terapeutyczną stanowi aktualnie modulacja profilem mikrobioty jelitowej i jej aktywności metabolicznej za pomocą prawidłowo dobranych, cechujących się wysoką jakością preparatów probiotycznych. Ponadto coraz więcej badań wskazuje na ich ogromny potencjał w walce z antybiotykoopornością realizowany poprzez zapobieganie zakażeniom i eliminację szczepów antybiotykoopornych, a w konsekwencji również zmniejszenie częstotliwości stosowania antybiotyków. 

Wraz z odkryciem pierwszego antybiotyku w 1928 r. przez brytyjskiego bakteriologa Aleksandra Fleminga uwaga środowiska medycznego na długie lata została skutecznie odwrócona od koncepcji zgoła przeciwstawnej – idei probiozy, o której już na początku ubiegłego wieku mówił rosyjski noblista, mikrobiolog i immunolog Ilja Miecznikow. Obecnie, ze względu na powszechne nadużywanie leków przeciwbakteryjnych, narastającą antybiotykooporność drobnoustrojów i coraz więcej niepożądanych następstw wynikających z długoczasowego zachwiania równowagi mikrobiologicznej ustroju, idea bakterioterapii – zarówno w aspekcie profilaktyki, jak i celowego generowania zmian w strukturze mikrobioty śluzówkowej po zadziałaniu silnych czynników uszkadzających – ponownie wraca do łask i cieszy się niemalejącym zainteresowaniem wśród badaczy z całego świata.  
   
Przez ostatnie dwie dekady postrzeganie bakterii w zdrowiu i w chorobie zmieniło się diametralnie. Niebywały rozkwit biologii molekularnej, a wraz z nią coraz bardziej zaawansowanych technik służących do identyfikacji drobnoustrojów niezależnych od posiewu, zaowocował ogromnym rozwojem wiedzy na temat bioróżnorodności mikroorganizmów zasiedlających błony śluzowe ludzkiego organizmu, a także niezwykle skomplikowanych i wielokierunkowych ścieżek sygnalizacyjnych, za pomocą których oddziałują one na wiele fundamentalnych procesów warunkujących zachowanie przez niego homeostazy [1]. Sygnałami zaangażowanymi w molekularny dialog pomiędzy komórkami drobnoustrojów a komórkami gospodarza są chociażby cytokiny pro- i przeciwzapalne, szerokie spektrum metabolitów bakteryjnych stanowiących blisko 20% wszystkich produktów metabolizmu krążących we krwi czy niezwykle ważne dla modulowania aktywnością nerwu błędnego i osi podwzgórzowo–przysadkowo–nadnerczowej neurotransmitery i neuropeptydy produkowane przez autochtoniczne drobnoustroje [2]. Szczególnie dużo uwagi w tym kontekście poświęca się obecnie mikrobiocie zasiedlającej śluzówki jelit, ze względu na największą liczebność i różnorodność taksonomiczną kolonizujących ją drobnoustrojów oraz ich permanentny kontakt z tkanką limfatyczną związaną z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego tzw. GALT (gut associated lymphoid tissue), w której de facto zlokalizowane jest ponad 70% całej puli limfocytów ustroju [3]. Warto przy tym zaznaczyć, że to właśnie fizjologiczna mikrobiota jelitowa – oprócz tworzenia pierwszej linii obrony przed kolonizacją drobnoustrojami chorobotwórczymi – odpowiada za pierwotną aktywację sieci cytokinowej w tym obszarze, promowanie syntezy sekrecyjnych immunoglobulin klasy IgA, rozwój lokalnej i ogólnoustrojowej tolerancji odpornościowej – w tym również autotolerancji – oraz utrzymanie równowagi głównych ramion polaryzacji immunologicznej ustroju [4, 5]. Co więcej, produkty fermentacji bakteryjnej związków prebiotycznych stanowią o zrównoważonej odpowiedzi odpornościowej praktycznie wszystkich narządów. Chociażby kwas masłowy, jako jeden z głównych metabolitów bakteryjnych w jelicie, indukuje tolerancję immunologiczną w trzustce m.in. poprzez stymulację wytwarzania katelicydyn i różnicowanie limfocytów regulatorowych [6]. Z kolei w przypadku długotrwałego uszkodzenia aktywności metabolicznej – porównywanej dzisiaj pod tym względem do ludzkiej wątroby – bakteryjnego ekosystemu, pogłębiająca się dysbioza jelitowa, czyli zaburzenia jakościowe i ilościowe mikrobioty, skutkować mogą zaburzeniami mineralizacji i równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej ustroju, lokalnymi i systemowymi nieprawidłowościami immunologicznymi na poziomie wszystkich składowych tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi [7], zaburzeniami w obrębie jelitowego układu nerwowego – upośledzając tym samym również interakcje na osi mózgowo-jelitowej – oraz dysfunkcjami licznych tkanek i narządów całego organizmu [8, 9]. Co ważne, autochtoniczna mikrobiota stanowi ostatni punkt kontrolny kształtujący siłę wpływu czynników środowiskowych na organizm gospodarza, dlatego w przypadku zadziałania na nią czynników wysoce szkodliwych, długotrwale zniesiona równowaga w tej niezwykle delikatnej strukturze staje się niestety ogromnym obciążeniem dla ustroju gospodarza. Jednym z takich czynników, o szczególnie silnym destrukcyjnym działaniu, są nadużywane dzisiaj szeroko widmowe leki przeciwbakteryjne, które dodatkowo, przy już obecnej dysbiozie, a także współistniejących licznych niedoborach podstawowych witamin i składników mineralnych oraz niewydolnych mechanizmach utrzymujących homeostazę immunologiczną śluzówek, stają się niejednokrotnie bezpośrednią przyczyną kolejnych problemów zdrowotnych i następczego pogorszenia zdrowia pacjentów. 

Choć już niejednokrotnie udowodniono, że podaż antybiotyków nawet o najszerszym spektrum działania nie wyjaławia doszczętnie przewodu pokarmowego, praktycznie zawsze dochodzi do zmian w proporcji głównych typów bakterii wchodzących w skład fizjologicznej mikrobioty. W pracy Antonopoulosa i wsp. po zakończeniu antybiotykoterapii drobnoustroje typu Proteobacteria stanowiły blisko 75,5% – z początkowej wartości 1,1% – składu mikrobiologicznego jelita [10].
Jeszcze rozleglejsze i długotrwałe zaburzenia ekosystemu jelitowego – przede wszystkim w aspekcie jego bioróżnorodności – wykazano w badaniu Löfmarka [11].
Po 7 dniach podaży klindamycyny jedynym gatunkiem bakterii z rodzaju Bacteroides kolonizującym przewód pokarmowy – niezwykle ważnym z punktu widzenia immunostymulującej funkcji fizjologicznej mikrobioty jelitowej – był Bacteroides thetaiotaomicron, którego bezwzględna dominacja widoczna była jeszcze po 9 miesiącach od zakończenia antybiotykoterapii [11]. W innych pracach z kolei zwrócono uwagę na zahamowanie wytwarzania białek antybakteryjnych AMP(antimicrobial peptides) po zaordynowaniu antybiotyku, odgrywających główną rolę w ograniczaniu translokacji drobnoustrojów do krezkowych węzłów chłonnych [12], a także ich negatywny wpływ na dojrzewanie limfocytów T i upośledzenie ich funkcji immunoregulacyjnych [13–15] oraz – co wydaje się najbardziej niepokojące – w przypadku podaży doustnego leku przeciwbakteryjnego w pierwszych latach życia, efekt supresyjny dla czynnościowego dojrzewania limfocytów B [16, 17]. Warto przy tym dodać, że wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, będące bezpośrednią konsekwencją destrukcyjnego działania antybiotyku na delikatne mikrośrodowisko w przewodzie pokarmowym, mogą wystąpić jeszcze po kilku tygodniach od zakończenia terapii. W literaturze opisywane są przypadki, w których objawy kliniczne pojawiły się wręcz w okresie kilku miesięcy od rozpoczęcia antybiotykoterapii [18]. Mało kto łączy je wtedy z wcześniej przebytym leczeniem.     

Dobór preparatów

Ze względu na praktycznie codziennie pojawiające się publikacje wskazujące na istotne zależności pomiędzy zaburzeniami mikrobiologicznymi w jelicie a rozwojem coraz szerszej gamy jednostek chorobowych, próbuje się opracować takie strategie terapeutyczne, które choć w minimalnym stopniu będą w stanie zredukować destrukcyjny wpływ coraz bardziej nieracjonalnej polityki antybiotykowej na ten niezwykle skomplikowany – i jeszcze do niedawna niestety bardzo niedoceniany – organ w naszym ciele, jakim jest niewątpliwie mikrobiota jelitowa. Jedną z nich jest indukcja zmian w profilu mikrobiotycznym za pomocą odpowiednio dobranej suplementacji preparatami probiotycznymi, nie tylko w aspekcie jakości samego produktu, ale również znajomości działania użytych w nim szczepów bakterii probiotycznych. W praktyce farmaceuty, który de facto ma największy wpływ na ostateczny wybór preparatu przez pacjenta, ma to niebagatelne znaczenie. Tym bardziej, że wokół stosowania probiotyków w ciągu ostatnich kilku lat narosła niemała liczba sprzecznych opinii, również w środowisku lekarskim. I choć nadal jakość wielu z tego typu preparatów pozostawia dużo do życzenia, a zasadność ich stosowania bardzo często opiera się raczej na deklaracjach producentów niż wynikach wiarygodnych metodologicznie badań, warto zauważyć, że jest to aktualnie jedyna możliwość częściowego odwrócenia negatywnych skutków coraz bardziej inwazyjnej farmakoterapii. Niepodważalnym faktem pozostaje bowiem ogromna niestabilność środowiska mikrobiologicznego w tym obszarze i jego równie duża podatność na kolejne uszkodzenia. Dlatego do czasu uporządkowania rynku suplementów diety i zasad wprowadzania ich do obrotu, istnieje nagląca konieczność edukowania i podnoszenia świadomości wśród farmaceutów na temat prawidłowego doboru preparatów i wskazań do stosowania poszczególnych szczepów probiotycznych.

Działanie probiotyków

Preparaty probiotyczne, podobnie jak fizjologiczna mikrobiota jelitowa, oddziałują na organizm wielokierunkowo, w zależności od charakteru samego probiotyku, wielkości dawki, okresu czasu jego stosowania czy – tak jak w przypadku produktów wieloszczepowych – połączenia ze sobą w jednej kapsułce kilku szczepów probiotycznych. Należy przy tym podkreślić, że szczepy drobnoustrojów zawarte w tego rodzaju produktach zostały wyizolowane z przewodu pokarmowego zdrowego człowieka i z tego względu są również najlepiej przystosowane do skutecznego odtwarzania korzystnych warunków mikrośrodowiska jelit sprzyjających ponownej rekolonizacji przez fizjologiczną mikrobiotę. Ponadto w celu uzyskania konkretnych efektów zdrowotnych należy zawsze zastosować precyzyjnie zdefiniowany szczep probiotyczny, nazwany zgodnie z Międzynarodowym Kodeksem Nomenklatury – z uwzględnieniem numeru patentu zaraz po nazwie rodzajowej i gatunkowej drobnoustroju – o potwierdzonej klinicznie skuteczności w danej jednostce chorobowej. Błędem jest ekstrapolowanie właściwości jednego szczepu drobnoustroju na inne, nawet z tego samego rodzaju i gatunku [19]. Szczególnie ważne jest to podczas antybiotykoterapii, kiedy celem strategii probiotycznej nie jest nieudolna próba przeciwdziałania negatywnym zmianom w strukturze samej mikrobioty, ale ponad wszystko efektywne i konsekwentne odtwarzanie takiego środowiska w świetle jelit, które będzie jak najmniej korzystne dla rozwoju potencjalnie chorobotwórczych drobnoustrojów. W tym przypadku niestety większość szczepów dostępnych w preparatach na polskim rynku – nawet w przypadku dobrej jakości samego produktu – nie znajduje żadnego zastosowania klinicznego. W związku z tym zalecanie pacjentom w tym czasie preparatów zawierających szczepy drobnoustrojów probiotycznych o niskiej lub żadnej sile zaleceń niestety zawsze będzie wiązać się z brakiem skuteczności takiego leczenia. 

Grupa Polskich Ekspertów ustaliła stanowisko w kwestii zasadności stosowania poszczególnych szczepów probiotycznych w profilaktyce zaburzeń przewodu pokarmowego w trakcie i po kuracji antybiotykowej [20]. Udokumentowano najwyższą skuteczność dwóch szczepów: Lactobacillus rhamnosus ATCC 53 103 oraz niepatogennego drożdżaka Saccharomyces boulardii. Podobne zalecenia wydało również European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) w swoich aktualnych rekomendacjach dotyczących profilaktycznej podaży probiotyków w trakcie kuracji antybiotykowej u dzieci [21]. Wspomniane wyżej szczepy – zgodnie z aktualnymi danymi naukowymi – najsilniej indukują zmiany w profilu mikrobiotycznym jelit i najefektywniej hamują namnażanie patogenów w świetle jelita podczas podaży szeroko spektralnego leku przeciwbakteryjnego. Warto również zaznaczyć, że w przypadku szczepu probiotycznego Saccharomyces boulardii na polskim rynku obecny jest preparat zarejestrowany jako produkt leczniczy dostępny bez recepty (over the counter – OTC).     

Probiotyki a profilaktyka infekcji dróg oddechowych

Coraz więcej badań wskazuje ponadto na skuteczność probiotykoterapii w profilaktyce ostrych infekcji górnych dróg oddechowych – i w konsekwencji również redukcji liczby przepisywanych antybiotyków. Ubiegłoroczna metaanaliza badań oceniających wpływ profilaktyki probiotycznej na status zdrowotny dzieci wykazała, że codzienna podaż preparatów probiotycznych w tej grupie pacjentów redukowała nawet o 53% liczbę przepisywanych leków przeciwdrobnoustrojowych, zmniejszając zarówno częstość występowania incydentów wymagających zastosowania antybiotyku, jak i czas trwania i ciężkość infekcji [22]. Jednak również i w tym przypadku krytycznym dla skuteczności probiotykoterapii okazał się prawidłowy wybór szczepu drobnoustroju. Tylko Lactobacillus rhamnosus ATCC 53 103 wykazał istotną klinicznie efektywność w zmniejszaniu ryzyka zakażeń górnych dróg oddechowych i wysoki profil bezpieczeństwa przy długoterminowej podaży. Co ciekawe, ten sam szczep może okazać się niezwykle pomocnym narzędziem w zwalczaniu antybiotykooporności. Badania przeprowadzone w grupie hospitalizowanych pacjentów ze stwierdzonym nosicielstwem opornych na wankomycynę enterokoków wykazały istotne obniżenie liczby nosicieli tych drobnoustrojów już po 3 tygodniach trwania terapii Lactobacillus rhamnosus ATCC 53 103 zarówno w grupie dorosłych [23], jak i dzieci [24].  

Podsumowanie

Zrozumienie mechanizmów, za pomocą których drobnoustroje fizjologicznie kolonizujące śluzówki przewodu pokarmowego modulują głównymi szlakami sygnałowymi, odgrywającymi kluczową rolę w utrzymaniu ogólnoustrojowej homeostazy swojego gospodarza, spowodowało w ostatnich latach dynamiczny wzrost zainteresowania ideą bakterioterapii jako głównym działaniem terapeutycznym, mającym na celu zoptymalizowanie funkcjonalności mikrobioty jelitowej. W dobie tak nieracjonalnej polityki antybiotykowej i niestety wciąż zbyt małej świadomości środowiska lekarskiego na temat rzeczywistej wartości klinicznej probiotykoterapii – de facto najbardziej dostępnej, stosunkowo taniej i bezpiecznej metody minimalizowania destrukcyjnego działania farmakoterpii na status zdrowotny całego ustroju – to właśnie farmaceuci, jako specjaliści mający największy wpływ na ostateczny wybór preparatu przez pacjenta, przede wszystkim w aspekcie jego jakości i użyteczności klinicznej, powinni szczególnie uwzględnić omówione wyżej kwestie w swojej codziennej praktyce zawodowej.

Piśmiennictwo:

1. Binek M. Mikrobiom człowieka – zdrowie i choroba. Postępy Mikrobiologii 2012; 51: 27–36.
2. Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6 (5): 306–14.
3. MacDonald T.T. The gut is still the biggest lymphoid organ in the body. Mucosal Immunol 2008; 1 (4): 246–247.
4. Mu C., Yang Y., Zhu W. Crosstalk between the immune receptors and gut microbiota. Curr Protein Pept Sci 2015; 16 (7): 622–631. 
5. Cerf-Bensussan N., Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nat Rev Immunol 2010; 10: 753–744.
6. Sun J., Furio L., Mecheri R. i wsp. Pancreatic beta-cells limit autoimmune diabetes via an immunoregulatory antimicrobial peptide expressed under the influence of the gut microbiota. Immunity 2015; 43: 304–317.
7. Kang W., Kudsk K.A. Is there evidence that the gut contributes to mucosal immunity in humans. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2007; 31 (3): 246–258. 
8. Wang Y., Kasper L.H. The role of Microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun 2014; 38: 1–12
9. Romijn J.A., Corssmit E.P., Havekes L.M. i wsp. Gut-brain axis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 518–521.
10. Antonopoulos D.A., Huse S.M., Morrison H.G. i wsp. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation. Infect Immun 2009; 77: 2367–2375.
11. Löfmark S., Jernberg C., Jansson J.K. i wsp. Clindamycin-induced enrichment and long-term persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1160–1167.
12. Brandl K., Plitas G., Mihu C.N. i wsp. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits. Nature 2008; 455: 804–807.
13. Forsgren M., Banck B. Influence of antibiotics on lymphocyte function in vitro. Infection 1978; 6 Suppl 1: S91–S97.
14. Nessi R., Pallanza R., Fowst G. Rifampicin and immunosuppression. Arzneimittelforschung 1974; 24: 832–836.
15. Thong Y., Ferrante A. Inhibition of mitogen-induced human lymphocyte proliferation by tetracycline analogues. Clin.Exp. Immunol 1979; 35: 443–446.
16. Bienenstock J. Mucosal immunological protection mechanisms in the airways. Eur J Respir Dis Suppl 1986; 147: 62–71.
17. Bull P.D. Wyrośla adenoidalne. Wykłady z otolaryngologii. Via Medica, Gdańsk 1999.
18. Kuczyńska R., Grela A., Kuczma-Urbanek K. i wsp. Biegunka o etiologii Clostridium difficile u 4,5-letniej dziewczynki – odległe powikłanie antybiotykoterapii. Przegl Pediatr 2008; 38: 329–331.
19. Cukrowska B., Klewicka E. Programowanie mikrobiotyczne – homeostaza mikrobioty jelitowej a ryzyko chorób cywilizacyjnych. Stand Med Pediatr 2014; 11: 913–922.
20. Czerwionka-Szaflarska M., Dobrzańska A., Chybicka A. i wsp. Stanowisko Grupy Ekspertów w sprawie profilaktyki biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków u dzieci. Pediatr Pol 2012; 85 (6): 604–610.
21. Szajewska H., Canani R.B., Guarino A. i wsp. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhoea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62: 459–506.
22. King S., Tancredi D., Lenoir-Wijnkoop I. i wsp. Does probiotic consumption reduce antibiotic utilization for common acute infections? A systematic review and meta-analysis. Eur J Public Health 2018; doi: 10.1093/eurpub/cky185 
23. Manley K.J., Fraenkel M.B., Mayall B.C. i wsp. Probiotic treatment of vancomycin-resistant enterococci: a randomised controlled trial. Med J Aust 2007; 186 (9): 454–457.
24. Szachta P., Ignyś I., Cichy W. An evaluation of the ability of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG to eliminate the gastrointestinal carrier state of vancomycin-resistant enterococci in colonized children. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (10): 872–877.