Stomatologia należy niewątpliwie do tej gałęzi medycyny, w której antybiotyki o szerokim spektrum działania są przepisywane na masową skalę, niestety nadal zbyt często na wyrost. Jak wskazują wyniki jednej z analiz, tylko w 5% przypadków przepisanie antybiotyku znajdowało uzasadnienie w aktualnej wiedzy medy-
cznej [1]. Biorąc pod uwagę coraz liczniejsze doniesienia na temat fundamentalnej roli mikrobioty jelitowej w programowaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej na antygeny zewnętrzne,
a także długoczasowe zaburzenia jej składu ilościowego i jakościowego po zakończeniu podaży antybiotyku, działania zmierzające do zminimalizowania niepożądanych skutków leczenia farmakologicznego w praktyce stomatologicznej wydają się dzisiaj nadzwyczaj istotne.
Obiecującą strategią terapeutyczną w aspekcie długoterminowym wydaje się modulacja profilem mikrobioty jelitowej i jej aktywności metabolicznej za pomocą preparatów probiotycznych.
Fundament homeostazy immunologicznej
Rozkwit diagnostyki molekularnej zaowocował ogromnym rozwojem wiedzy na temat bioróżnorodności mikroorganizmów zasiedlających błony śluzowe ludzkiego organizmu i wielokierunkowych, niezwykle skomplikowanych ścieżek sygnalizacyjnych, za pomocą których oddziałują one na lokalną i systemową odpowiedź immunologiczną [2]. Coraz więcej publikacji wskazuje wręcz na krytyczne znaczenie właściwej kolonizacji przewodu pokarmowego w okresie noworodkowo-niemowlęcym dla obniżenia ryzyka zaburzeń immunologicznych w późniejszym wieku [3, 4]. To właśnie
w tym obszarze znajduje się de facto największe skupisko drobnoustrojów − o łącznej masie 1,5−2 kg − określane aktualnie terminem mikrobiota jelitowa, a także najbardziej aktywny i eksploatowany organ immunologiczny w całym ustroju, czyli tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego, tzw. GALT (ang. gut associated lymphoid tissue) [5]. Prawidłowa pierwotna stymulacja antygenowa, już w momencie porodu, jest niezbędna do pojawienia się pierwszych prawidłowych reakcji w obrębie GALT.
Fizjologiczna mikrobiota jelitowa – oprócz tworzenia pierwszej linii obrony przed kolonizacją drobnoustrojami chorobotwórczymi odpowiada za aktywację sieci cytokinowej, produkcji sekrecyjnych immunoglobulin klasy IgA, rozwój tolerancji immunologicznej – w tym również autotolerancji – oraz utrzymania równowagi limfocytów Th1/Th2 [6, 7]. W badaniach na modelu zwierzęcym przy braku jakiejkolwiek stymulacji czynnikiem bakteryjnym wykazano defekt tolerancji wobec antygenów przyjmowanych drogą doustną oraz istotne cechy niedorozwoju nie tylko w obrębie składowych układu GALT, ale również w strukturze śledziony i węzłach chłonnych [8]. Co więcej, u zwierząt tych obserwowano oporność na próby indukcji chorób autoimmunizacyjnych [9]. Kolonizacja myszy aksenicznych drobnoustrojami z rodzaju Bacteroides, Lactobacillus czy Bifidobacterium –
wykazujących właściwości tolerogenne – prowadziła do różnicowania limfocytów naiwnych w regulatorowe i produkcji interleukiny 10 (IL-10) odgrywającej kluczową rolę w homeostazie profilu cytokinowego ustroju, natomiast patogenne szczepy Escherichia coli indukowały z kolei prozapalną odpowiedź z przewagą limfocytów Th17. W tym drugim przypadku permanentne zaburzenia ekosystemu jelitowego na korzyść drobnoustrojów pobudzających drogi sygnalizacyjne sprzyjające nadmiernej eskalacji prozapalnej odpowiedzi Th1- oraz Th17-zależnej będą promować środowisko cytokinowe dla reaktywnych komórek immunokompetentnych i reakcji nadwrażliwości. Taki
obraz mikrobiologiczny i immunologiczny jelita obserwowano chociażby w przedklinicznym stadium stwardnienia rozsianego, przy braku jakichkolwiek objawów klinicznych [10].
U pacjentów w początkowej fazie reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano z kolei istotne zmniejszenie rodzajów drobnoustrojów wykazujących silnie przeciwzapalne właściwości, m.in. Bifi-
dobacterium i Bacteroides odpowiadających za indukcję limfocytów Treg, warunkujących równowagę cytokinową i promowanie tolerancji immunologicznej [11].
Nieprawidłowy profil mikrobiotyczny jelit notorycznie obserwuje się również u pacjentów alergicznych, z zespołem jelita drażliwego, w przypadku nawracających infekcji przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego, w chorobach metabolicznych, a nawet zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Biorąc pod uwagę lawinowy wzrost zachorowalności na jednostki chorobowe, u których podłoża leży wadliwie funkcjonujący układ odpornościowy, a także coraz bardziej przekonywające doniesienia na temat znaczenia profilu mikrobiologicznego przewodu pokarmowego w programowaniu prawidłowej − zarówno lokalnej, jak i systemowej − odpowiedzi immunologicznej, przeciwdziałanie niepożądanym skutkom coraz bardziej inwazyjnej farmakoterapii w tym aspekcie bezsprzecznie powinno być nieodzownym elementem skutecznego leczenia
pacjenta.
Od antybiotyku do długotrwałych zaburzeń mikrobiologicznych
W praktyce stomatologicznej istnieje szczególna potrzeba upowszechniania wiedzy w tym zakresie, nie tylko ze względu na alarmujące dane o dalece niezadowalającym podporządkowaniu się lekarzy dentystów do rekomendacji stosowania leków przeciwbakteryjnych opartych na aktualnych danych naukowych, ale przede wszystkim ze względu na spektrum działania najczęściej przepisywanych antybiotyków. Choć już niejednokrotnie udowodniono, że podaż nawet szerokowidmowego antybiotyku nie wyjaławia doszczętnie przewodu pokarmowego, praktycznie zawsze dochodzi do zmian w proporcji głównych typów bakterii wchodzących w skład fizjologicznej mikrobioty. W pracy Antonopoulosa i wsp. po zakończeniu antybiotykoterapii bakterie typu Proteobacteria stanowiły ponad 75,5% − z początkowej wartości 1,1% − składu mikrobiologicznego jelita [12]. Jeszcze rozleglejsze i długotrwałe zaburzenia ekosystemu jelitowego, przede wszystkim w aspekcie jego bioróżnorodności, wykazano w badaniu Löfmarka. Po 7 dniach podaży klindamycyny jedynym gatunkiem bakterii z rodzaju Bacteroides kolonizującym przewód pokarmowy – niezwykle ważnym z punktu widzenia immunostymulującej funkcji fizjologicznej mikrobioty jelitowej – był Bacteroides thetaiotaomicron, którego bezwzględna dominacja widoczna była jeszcze po 9 miesiącach od zakończenia antybiotykoterapii [13]. W innych pracach z kolei zwrócono uwagę na zahamowanie wytwarzania białek antybakteryjnych AMP (ang. antimicrobial peptides) po zaordynowaniu antybiotyku, odgrywających główną rolę w ograniczaniu translokacji drobnoustrojów do krezkowych węzłów chłonnych [14], a także ich negatywny wpływ na dojrzewanie limfocytów T i upośledzenie ich funkcji immunoregulacyjnych [15–17] oraz – co wydaje się najbardziej niepokojące – w przypadku podaży doustnego leku przeciwbakteryjnego w pierwszych latach życia, efekt supresyjny dla czynnościowego dojrzewania limfocytów B i tym samym syntezy przeciwciał wydzielniczych stanowiących pierwszą linię obrony przez zakażeniami [18, 19].
Sam fakt występowania biegunki poantybiotykowej i innych zaburzeń związanych z funkcjonowaniem przewodu pokarmowego, których głównym patomechanizmem jest zmiana warunków mikrobiologicznych w tym obszarze, de facto właśnie po amoksycylinie z kwasem klawulanowym czy klindamycynie [20] – najczęściej ordynowanych antybiotykach przez stomatologów – pozostawia niewątpliwie spore pole do głębszej refleksji. Warto dodać, że dolegliwości żołądkowo-jelitowe, będące bezpośrednią konsekwencją destrukcyjnego działania antybiotyku na delikatne mikrośrodowisko w przewodzie pokarmowym, mogą wystąpić jeszcze po kilku tygodniach od zakończenia terapii. W literaturze opisywane są przypadki, w których objawy kliniczne pojawiły się wręcz w okresie kilku miesięcy od rozpoczęcia antybiotykoterapii [21]. Mało kto łączy je wtedy z wcześniej przebytym leczeniem.
Optymalizacja
profilu mikrobioty jelitowej
Ze względu na praktycznie codziennie pojawiające się publikacje wskazujące na istotne zależności pomiędzy zaburzeniami mikrobiologicznymi w jelicie a rozwojem coraz szerszej gamy jednostek chorobowych próbuje się opracować takie strategie terapeutyczne, które choć w minimalnym stopniu będą w stanie wpłynąć na ten niezwykle skomplikowany – jeszcze do niedawna niestety bardzo niedoceniany – organ w naszym ciele, jakim jest niewątpliwie mikrobiota jelitowa. Jedną z nich jest indukcja zmian w profilu mikrobiotycznym za pomocą odpowiednio dobranej suplementacji preparatami probiotycznymi, nie tylko w aspekcie jakości samego produktu, ale również znajomości działania użytych w nim szczepów bakterii probiotycznych.
Choć nadal większość badań klinicznych potwierdzających ich skuteczność opiera się raczej na działaniach profilaktycznych, jest również coraz więcej danych wskazujących na celowość ich stosowania – niezależnie od stopnia nasilenia objawów ze strony przewodu pokarmowego – w trakcie i po zakończeniu podaży antybiotyku [22]. Eksperci The Cochrane Collaboration na podstawie licznych metaanaliz badań z randomizacją podsumowujących skuteczność probiotyków w profilaktyce biegunki związanej z antybiotykoterapią wykazali, że dołączenie probiotyku do standardowego leczenia zmniejsza o 50% ryzyko wystąpienia biegunki w czasie podaży antybiotyku oraz w sposób istotny
zmniejsza czas jej trwania w przypadku rozpoczęcia podaży po jej wystąpieniu [23]. Z kolei Grupa Polskich Ekspertów ustaliła stanowisko w kwestii zasadności stosowania poszczególnych szczepów probiotycznych w profilaktyce biegunki w trakcie i po kuracji antybiotykowej [24]. Udokumentowano najwyższą skuteczność 2 szczepów: Lactobacillus rhamnosus ATCC 53 103 oraz niepatogennego drożdżaka Saccharomyces boulardii. Podobne zalecenia wydało również ESPGHAN (ang. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) w swoich aktualnych rekomendacjach dotyczących profilaktycznej podaży probiotyków w trakcie kuracji antybiotykowej u dzieci [25].
Na zakończenie chciałbym podkreślić, że wspomniane wyżej szczepy drobnoustrojów, zgodnie z aktualnymi danymi naukowymi najefektywniej indukujące korzystne zmiany profilu mikrobiologicznego – przede wszystkim w trakcie trwania kuracji antybiotykowej – dostępne są jako preparaty probiotyczne również na polskim rynku.
Podsumowanie
Zrozumienie mechanizmów, za pomocą których drobnoustroje fizjologicznie kolonizujące śluzówki przewodu pokarmowego modulują głównymi szlakami sygnałowymi, odgrywającymi podstawową rolę w utrzymaniu homeostazy immunologicznej, spowodowało w ostatnich latach ogromny wzrost zainteresowania działaniami terapeutycznymi, zmierzającymi do zoptymalizowania składu ilościowego i jakościowego mikrobioty jelitowej.
Lekarze dentyści, jako specjaliści najczęściej przepisujący leki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego,
powinni szczególnie zwrócić na to uwagę w swojej codziennej praktyce
zawodowej.
Piśmiennictwo
Miller C. Decision and antibiotics use: more questions and some answers. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 2010; 110: 1–3.
Kalliomaki M., Kirjavainen P., Eerola E. i wsp. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 129–134.
Weng M., Walker W.A. The role of gut microbiota in programming the immune phenotype. J. Dev Orig Health Dis 2013; 4 (3): 203–214.
Collado M.C., Cernada M., Baüerl C. i wsp. Microbial ecology and host-microbiota interactions during early life stages. Gut Microbes 2012; 3: 352–365.
MacDonald T.T. The gut is still the biggest lymphoid organ in the body. Mucosal Immunol 2008; 1: 246–247.
Mu C., Yang Y., Zhu W. Crosstalk between the immune receptors and gut microbiota. Curr Protein Pept Sci 2015; 16: 622–631.
Cerf-Bensussan N., Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nat Rev Immunol 2010; 10: 753–744.
Hoeppli R, Wu D, Cook L i wsp. The environment of regulatory T cell biology: cytokines, metabolites and the Microbiome. Front Immunol 2015; 6: 61.
Kosiewicz M.M., Zirnheld A.L., Alard P. Gut microbiota, immunity and disease: a complex relationship. Front Microbiol 2011; 2: 180.
Moser A.M., Spindelboeck W., Strohmaier H. i wsp. Mucosal biopsy shows immunologic changes of the colon in patients with early MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4 (4): e36.
Vaahtovuo J., Munukka E., Korkeamäki M. i wsp. Fecal microbiota in early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol 2008; 35 (8): 1500−1505.
Antonopoulos D.A., Huse S.M., Morrison H.G. i wsp. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation. Infect Immun 2009; 77: 2367–2375.
Löfmark S., Jernberg C., Jansson J.K. i wsp. Clindamycin-induced enrichment and long-term persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1160–1167.
Brandl K., Plitas G., Mihu C.N. i wsp. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits. Nature 2008; 455: 804–807.
Forsgren A., Banck G. Influence of antibiotics on lymphocyte function in vitro. Infection 1978; 6 suppl 1: S91–S97.
Nessi R., Pallanza G. Rifampicin and immunosuppression. Arzneim. Forsch 1974; 24: 832-836.
Thong Y.H., Ferrante A. Inhibition of mitogen-induced human lymphocyte proliferation by tetracycline analogues. Clin Exp Immunol 1979; 35: 443–446.
Bienenstock J. Mucosal immunological protection mechanisms in the airways. Eur J Respir Dis Suppl 1986; 147: 62–71.
Bull P.D. Wyrośla adenoidalne. Wykłady z otolaryngologii. Via Medica,Gdańsk 1999.
Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B.. i wsp. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (1): 43−50.
Kuczyńska R., Grela A., Kuczma-Urbanek K.
i wsp. Biegunka o etiologii Clostridium difficile u 4,5-letniej dziewczynki – odległe powikłanie antybiotykoterapii. Przegl Pediatr 2008; 38: 329–331.
Turck D., Bernet J.P., Marx J. i wsp. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhoea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37 (1): 22–26.
Kwiecień J. Probiotyk jako profilaktyka powikłań po antybiotykoterapii. Forum Pediatryczne 2010. Dostępne na: //www.forumpediatryczne.pl/artykul/probiotyk-jako-profilaktyka-powiklan-po-antybiotykoterapii/5491.
Czerwionka-Szaflarska M., Dobrzańska A., Chybicka A. i wsp. Stanowisko Grupy Ekspertów w sprawie profilaktyki biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków u dzieci. Pediatr Pol 2012; 85: 604–608.
Szajewska H., Canani R.B., Guarino A. i wsp. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhoea in Children.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62:
459–506.
POLECAMY
