Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

1 lutego 2019

NR 46 (Wrzesień 2018)

Nie tylko jako osłona – nowa era probiotyków

0 119

Odkrycie pierwszego antybiotyku przez Aleksandra Fleminga na długie lata skutecznie odwróciło uwagę środowiska medycznego od koncepcji zgoła przeciwstawnej – idei bakterioterapii, o której już na początku XX wieku mówił rosyjski noblista, mikrobiolog i immunolog Ilja Miecznikow. W chwili obecnej, wraz z rozwojem badań nad strukturą i funkcją fizjologicznej mikrobioty ludzkiego organizmu, idea ta ponownie wraca do łask, a potencjał wykorzystania określonych drobnoustrojów zarówno w profilaktyce, jak i w celach terapeutycznych docenia coraz większa grupa specjalistów różnych dziedzin medycyny.

Druga strona medalu

Od momentu przypisania drobnoustrojom właściwości chorobotwórczych przez Roberta Kocha i Ludwika Pasteura aż do dnia dzisiejszego, w którym bakterie Escherichia coli czy Enterococcus faecalis z powodzeniem wykorzystywane są chociażby do regulowania aktywności układu immunologicznego, nasze postrzeganie roli bakterii w zdrowiu i chorobie zmieniło się diametralnie. Oprócz wdrażania coraz bardziej zaawansowanych technik służących do identyfikacji drobnoustrojów niezależnych od posiewu, ogromny wpływ na lawinowy wzrost zainteresowania tą mniej znaną i docenianą stroną relacji drobnoustroje – gospodarz, miało niewątpliwie rozpoczęcie już w 1959 r. badań na zwierzętach hodowanych w warunkach całkowicie sterylnych [1], które do dzisiaj stanowią dla nas najlepszy model badawczy, służący do oceny wpływu zmian jakościowych i ilościowych w profilu mikrobiologicznym na różne parametry zdrowotne makroorganizmu. 
I tak, jak jeszcze do niedawna mikrośrodowisku błon śluzowych – oczywiście w warunkach fizjologicznych – przypisywa-
liśmy co najwyżej funkcję tworzenia fizycznej bariery przed czynnikami potencjalnie chorobotwórczymi, tak aktualnie zdajemy sobie sprawę z tego, że komórki drobnoustrojów w tych obszarach mają zdolność nie tylko komunikowania się między sobą, ale mogą wymieniać niezliczoną ilość sygnałów również z komórkami swojego gospodarza, tworząc tym samym niezwykle skomplikowaną sieć wzajemnych zależności decydujących o wielu ważnych procesach biologicznych warunkujących zachowanie homeostazy ustroju [2].

„Sygnałami” zaangażowanymi w ten molekularny dialog są m.in. hormony endokrynne, cytokiny pro- i przeciwzapalne, szerokie spektrum metabolitów bakteryjnych stanowiących ponad 20% wszystkich produktów metabolizmu krążących we krwi czy niezwykle ważne dla modulowania aktywnością nerwu błędnego i osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej neurotransmitery i neuropeptydy produkowane przez autochtoniczne drobnoustroje [3]. Dlatego również jakiekolwiek zaburzenia w tym obszarze zawsze promować będą nieprawidłowości na poziomie metabolicznym, w funkcjonowaniu układu neuroendokrynnego i aktywności głównych ramion polaryzacji immunologicznej [4]. 

Szczególnie dużo uwagi w tym kontekście poświęca się obecnie mikrobiocie zasiedlającej śluzówki jelit, ze względu na największą liczebność i różnorodność taksonomiczną kolonizujących ją drobnoustrojów oraz ich permanentny kontakt z tkanką limfatyczną przewodu pokarmowego, w której de facto zlokalizowane jest ponad 70% całej puli limfocytów ustroju [5].

Warto zauważyć, że mikrobiota autochtoniczna w tym miejscu jest jedynym czynnikiem mikrobiologicznym tolerowanym przez układ immunologiczny gospodarza, a mało tego – w warunkach zachowanej homeostazy stanowi fundament jego zrównoważonej odpowiedzi wobec stałej stymulacji ogromną ilością obcych antygenów. Co więcej, produkty fermentacji bakteryjnej związków prebiotycznych stanowią o homeostazie immunologicznej praktycznie wszystkich narządów. Chociażby kwas masłowy, jako jeden z głównych metabolitów bakteryjnych w jelicie, indukuje tolerancję immunologiczną w trzustce, m.in. poprzez stymulację wytwarzania katelicydyn i różnicowanie limfocytów Treg [9]. Z kolei w przypadku załamania tej delikatnej równowagi pogłębiająca się dysbioza jelitowa – czyli zaburzenia jakościowe i ilościowe mikrobioty – mogą skutkować lokalnymi i systemowymi zaburzeniami immunologicznymi na poziomie wszystkich składowych tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi, węzłów chłonnych i śledziony [6], w obrębie jelitowego układu nerwowego, tym samym upośledzając również interakcje na osi mózgowo-jelitowej, oraz dysfunkcjami licznych tkanek i narządów całego ustroju [3, 7, 8].

Przykładowo Tang i wsp. w swoich badaniach udowodnili istotne powiązanie między dużym stężeniem we krwi N-tlenku trimetyloaminy, metabolitu bakteryjnego powstającego podczas rozkładu lecytyny a wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych epizodów sercowo-naczyniowych [12]. Ponadto w coraz większej liczbie publikacji odnotowane głębokie nieprawidłowości w jelitowym ekosystemie bakteryjnym wyprzedzają rozwój schorzeń o podłożu immunologicznym. W ciekawym badaniu Mosera i wsp. z 2017 r. oceniającym m.in. status immunologiczny jelita i jego profilu mikrobiologicznego u pacjentów z wczesną postacią stwardnienia rozsianego – co ważne, bez jakichkolwiek objawów klinicznych – obserwowano istotną redukcję wszystkich parametrów związanych z immunoregulacją tkanki limfatycznej związanej ze śluzówką, a także wspomnianego wcześniej kwasu masłowego, głównego metabolitu bakteryjnego odpowiadającego za likwidowanie stanów zapalnych i indukowanie tolerancji immunologicznej ustroju [10]. W innym badaniu, w którym poddano ocenie 3-tygodniowe noworodki, u których w 1. roku życiu rozwinęła się choroba alergiczna, wykazano istotny wzrost populacji bakterii potencjalnie chorobotwórczych, m.in. Clostridium spp., a także silne obniżenie drobnoustrojów z rodzaju Bifidobacterium, które w fizjologicznych warunkach powinny stanowić dominującą populację bakterii kolonizujących przewód pokarmowy dzieci z tej grupy wiekowej [11].

Co ważne, autochtoniczna mikrobiota jest ostatnim punktem kontrolnym kształtującym siłę wpływu czynników środowiskowych na organizm gospodarza. W przypadku zadziałania na nią czynników wysoce szkodliwych, takich jak chociażby podaż antybiotyku o szerokim spektrum działania, nadużywanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, inhibitorów pompy protonowej, a także długotrwały stres 
fizyczny i psychiczny, zniesiona równowaga w jej delikatnej strukturze staje się, niestety, również ogromnym obciążeniem dla organizmu gospodarza, uważanym dzisiaj za jeden z najważniejszych czynników determinujących rozwój szeregu jednostek chorobowych. W związku z tym manipulacja właśnie tym obszarem, m.in. za pomocą zindywidualizowanych terapii probiotycznych i mikrobiologicznych, wydaje się aktualnie najbardziej obiecującą strategią profilaktyki i wsparcia tradycyjnego leczenia w wielu dziedzinach medycyny.

Probiotyki w XXI wieku

Do chwili obecnej opublikowanych zostało już co najmniej kilkaset badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby pozytywnie oceniających kliniczne zastosowanie ściśle scharakteryzowanych drobnoustrojów zawartych w probiotykach, m.in. w profilaktyce nawracających infekcji, w zapobieganiu i leczeniu biegunek o różnej etiologii, w eradykacji szczepów antybiotykoopornych, w zaburzeniach czynnościowych i organicznych przewodu pokarmowego, w profilaktyce i wspomaganiu podstawowej terapii chorób alergicznych, autoimmunizacyjnych, a nawet neuropsychiatrycznych i zaburzeń o podłożu metabolicznym. 

Preparaty probiotyczne, podobnie jak fizjologiczna mikrobiota jelitowa, oddziałują na organizm wielokierunkowo w zależności od charakteru samego probiotyku, wielkości dawki, czasu jego stosowania czy – tak jak w przypadku produktów wieloszczepowych – połączenia ze sobą w jednej kapsułce kilku szczepów probiotycznych. Należy przy tym podkreślić, że szczepy drobnoustrojów zawarte w tego rodzaju produktach zostały wyizolowane z przewodu pokarmowego zdrowego człowieka i z tego względu są również najlepiej przystosowane do skutecznego odtwarzania korzystnych warunków mikrośrodowiska jelit sprzyjających ponownej rekolonizacji przez fizjologiczną mikrobiotę. Ponadto w celu uzyskania konkretnych efektów 
zdrowotnych należy zawsze zastosować precyzyjnie zdefiniowany szczep probiotyczny, o potwierdzonej klinicznie skuteczności w danej jednostce chorobowej. Błędem jest ekstrapolowanie właściwości jednego szczepu drobnoustroju na inne, nawet z tego samego rodzaju i gatunku [13].

Bardzo dobrym przykładem jest tutaj chociażby jeden z najlepiej przebadanych szczepów probiotycznych, zwany również „probiotycznym mercedesem” Lactobacillus rhamnosus ATCC 53 103, który ma udokumentowane działanie w zapobieganiu i skracaniu czasu trwania biegunki poantybiotykowej lub infekcyjnej, a także w profilaktyce występowania atopowego zapalenia skóry, natomiast w przypadku nieswoistych chorób zapalnych jelit wręcz przeciwnie – może wzmagać stan za-
palny śluzówki i skracać czas remisji choroby. W tym przypadku, a konkretniej we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, jedynym szczepem wykazującym podobne działanie w podtrzymywaniu remisji choroby jak leczenie farmakologiczne, był szczep Escherichia coli Nissle 1917 wykazujący silne właściwości stymulujące nieswoistą odpowiedź immunologiczną [14].

Szczepy probiotyczne, analogicznie do funkcji pełnionych przez autochtoniczne drobnoustroje, mają zdolność wielowymiarowego modyfikowania ścieżek sygnałowych w obrębie tkanki limfatycznej błon śluzowych, przyczyniając się tym samym nie tylko do prawidłowego różnicowania podstawowych populacji komórek układu immunologicznego, lecz także do przywracania równowagi cytokinowej ustroju, stanowiącej de facto fundament jego prawidłowej odpowiedzi na czynniki zewnętrzne i podtrzymywanie tym samym tolerancji immunologicznej [15]. Drobnoustroje probiotyczne zwiększają produkcję wydzielniczych przeciwciał klasy IgA – co istotne – na powierzchni wszystkich błon śluzowych, uszczelniają nabłonek jelitowy, uniemożliwiając translokację alergenów przez bariery śluzówkowe, indukują wydzielanie defensyn przez enterocyty, hamują nadmierną eskalację ramienia proalergicznego Th2, promując jednocześnie fizjologiczną dominację ramienia przeciwinfekcyjnego Th1. W słynnym badaniu Kalliomaki i wsp. podaż szczepu Lactobacillus rhamnosus GG kobietom ciężarnym z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku atopii tylko przez ostatnie 4 tygodnie ciąży, a następnie dziecku przez pierwsze 6 miesięcy życia zredukowała ponad dwukrotnie ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry w 2. roku życia u dzieci suplementowanych probiotykiem – pomimo predyspozycji genetycznej, w porównaniu z dziećmi z grupy kontrolnej [19].

Niezwykle silne właściwości immunostymulujące przypisuje się – oprócz wspomnianym wcześniej niepatogennym szczepom Escherichia col...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika Forum Stomatologii Praktycznej
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy