Antybiotyki w stomatologii – dane epidemiologiczne, działania niepożądane i ich prewencja ze szczególnym uwzględnieniem roli Saccharomyces boulardii

Stosowanie antybiotyków w stomatologii – nadal mamy problem, czyli dane epidemiologiczne

Stosowanie antybiotyków może mieć na celu albo zapobieganie zakażeniom miejsca operowanego czy zakażeniom odległym (profilaktyka antybiotykowa), albo leczenie istniejącego już zakażenia, którego punkt wyjścia znajduje się w obrębie jamy ustnej. Należy wyraźnie podkreślić, iż w profilaktyce zakażeń w stomatologii podstawowe znaczenie ma właściwa higiena jamy ustnej i zachowanie odpowiednich zasad aseptyki i antyseptyki okołozabiegowej, natomiast w leczeniu zakażeń zębopochodnych – miejscowe leczenie przyczynowe. Stosowanie antybiotyków nie jest substytutem któregokolwiek z powyższych postępowań [1, 2]. 
Stomatolodzy nie przestrzegają powyższej zasady i nadużywają antybiotyków. Antybiotyki są powszechnie stosowane w praktyce stomatologicznej. Szacuje się, że 10% wszystkich przepisywanych antybiotyków jest związanych z infekcjami zębów [3]. Empiryczne i szerokie stosowanie profilaktyki antybiotykowej jest już wyraźnie nie do zaakceptowania, ale szczegóły dotyczące odpowiedzialnego przepisywania leków pozostają problematyczne. 
W środowisku stomatologów istnieje ogólna tendencja do przepisywania zbyt wielu leków [4]. W jednym ze starszych badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wykazano, że tylko 39% dentystów stosowało się do wytycznych dotyczących profilaktyki antybiotykowej [5]. 
Nie można nie wspomnieć o znacznie nowszym badaniu autorstwa Sudy i wsp. z 2019 r., które obejmowało 91 438 chorych. Otrzymywali oni profilaktykę antybiotykową przed zabiegami stomatologicznymi w latach 2011–2015 w Stanach Zjednoczonych. W badaniu tym wykazano, że aż 80,9% profilaktycznie zastosowanych antybiotyków było niepotrzebnych, a większość recept była wypisywana dla chorych, którzy nie wymagali antybiotykoterapii [6]. 
Co ważne, liczba antybiotyków przepisywanych przez stomatologów uległa w niektórych krajach zwiększeniu w trakcie pandemii COVID-19 (coronavirus disease 2019). Na przykład w badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii stwierdzono 25-proc. wzrost częstości przepisywania antybiotyków w porównaniu rok do roku kwietnia 2019 r. i czerwca 2020 r. [7]. Wzrost ten wynikał najpewniej z ograniczonego dostępu do stacjonarnej wizyty u stomatologa i leczenia zachowawczego na odległość. W Szkocji także odnotowano zwiększenie aż o 49% liczby przepisywanych antybiotyków przez stomatologów w trakcie lockdownu związanego z COVID-19. Co więcej, wzrost o 28% liczby przepisywanych przez stomatologów antybiotyków był obserwowany także po zniesieniu lockdownu [8]. 
Tak więc nieuzasadnione i niezgodne z obowiązującymi wytycznymi stosowanie antybiotyków w stomatologii od lat stanowi bardzo istotny problem. Zbliżająca się następna fala COVID-19 może być kolejną przyczyną zwiększenia liczby antybiotyków przepisywanych przez stomatologów.

Zapamiętaj! 
Stosowanie antybiotyków powinno być ściśle powiązane ze skutecznością opartą na dowodach naukowych, aby ograniczyć koszty ekonomiczne i potencjalne działania niepożądane. Co więcej, ich niewłaściwe stosowanie może się wiązać z ryzykiem rozprzestrzeniania się zmutowanych szczepów wykazujących oporność na antybiotyki, co stanowi obecnie ogromny problem dla medycyny na całym świecie.

Czy profilaktyczne stosowanie antybiotyków po zabiegach stomatologicznych u zdrowych osób jest korzystne?

Biorąc pod uwagę zbyt częste przepisywanie antybiotyków, należy zadać pytanie, czy takie postępowanie, pomimo być może poczucia dobrej opieki nad chorym, przynosi realne korzyści. 
W metaanalizie siedmiu randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzonej przez Singh Gilla i wsp., która obejmowała 1368 chorych poddanych ekstrakcji zęba lub zabiegowi implantologicznemu, oceniano wpływ zastosowania profilaktyki antybiotykowej na wystąpienie powikłań. Nie wykazano statystycznie istotnego wpływu profilaktyki antybiotykowej na ryzyko utraty implantu (RR = 0,43; 95% CI: 0,16–1,14) lub powikłań po ekstrakcji zęba (RR = 0,74; 95% CI: 0,34–1,65) u zdrowych osób [9]. 
W innej metaanalizie 15 randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzonej przez Rodrígueza Sáncheza i wsp., wykazano, że stosowanie amoksycyliny nie wpływało na ryzyko powikłań infekcyjnych po zabiegu wszczepienia implantu [10]. 
Z kolei w metaanalizie siedmiu badań klinicznych przeprowadzonej przez Arteagoitię i wsp. wykazano, że zastosowanie klindamycyny nie wpływało na ryzyko powikłań infekcyjnych po ekstrakcji trzeciego zęba trzonowego (RR = 0,66; 95% CI: 0,38–1,16) [11]. 
Na podstawie przeglądu systematycznego obejmującego 10 badań klinicznych Sologova i wsp. wskazują, że ze względu na rosnącą częstość występowania oporności bakterii na penicyliny stomatolodzy powinni ostrożnie przepisywać te antybiotyki i mieć świadomość, że powszechne stosowanie amoksycyliny może przynieść populacji więcej szkody niż pożytku [12].
Tak więc profilaktyczne stosowanie antybiotyków po zabiegach stomatologicznych u osób zdrowych nie przynosi dodatkowych korzyści.

Profilaktyka antybiotykowa u chorych podwyższonego ryzyka

W pewnych sytuacjach klinicznych należy rozważyć wdrożenie profilaktycznej antybiotykoterapii. Do sytuacji klinicznych, w których należy rozważyć takie postępowanie, zalicza się: niedobory immunologiczne, sztuczne zastawki serca, zapalenie wsierdzia w wywiadzie oraz stan po przeszczepieniu serca. W przypadku chorych, którzy wymagają inwazyjnej interwencji stomatologicznej, a występują u nich powyższe czynniki, należy postępować zgodnie z wytycznymi [1] oraz dokonać konsultacji z lekarzem prowadzącym nadzór nad chorobą podstawową.
Warto nieco dokładniej przyjrzeć się kwestii związanej z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia. Czynniki zwiększające ryzyko jego wystąpienia przedstawiono w tabeli 1.
 

Ogólnie rzecz biorąc, inwazyjne zabiegi stomatologicznie nie zwiększają istotnie ryzyka wystąpienia infekcyjnego zapalenia wsierdzia u osób bez czynników ryzyka. Potwierdzają to wyniki badania Chen i wsp., obejmującego 526 osób, które poddano inwazyjnemu zabiegowi stomatologicznemu. Wykazano, że w trakcie trwającej cztery tygodnie obserwacji ryzyko wystąpienia infekcyjnego zapalenia wsierdzia nie było statystycznie znamienne [14]. 
W badaniu autorstwa Vähäsarja i wsp., obejmującego 76 762 osoby wysokiego ryzyka i 396 048 osób niskiego ryzyka infekcyjnego zapalenia wsierdzia, wykazano, że brak zastosowania profilaktycznej antybiotykoterapii u chorych wysokiego ryzyka nie był związany ze znamiennie częstszym występowaniem paciorkowców związanych z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia [15]. 
W przeglądzie systematycznym przeprowadzonym w ramach Cochrane przez Rutherford i wsp. w 2022 r. stwierdzono, że obecnie nie ma jednoznacznych dowodów na to, że profilaktyka antybiotykowa jest skuteczna bądź nieskuteczna w przypadku bakteryjnego zapalenia wsierdzia u osób z różnych grup ryzyka, które mają zostać poddane inwazyjnemu zabiegowi stomatologicznemu [16]. 
Wszystkie te obserwacje są zgodne z tym, co stwierdzili Duval i wsp. Według ich obserwacji szacowane ryzyko infekcyjnego zapalenia wsierdzia po zabiegach stomatologicznych jest bardzo niskie. 
Profilaktyka antybiotykowa może zatem zapobiec jedynie niewielkiej liczbie przypadków tego schorzenia, na co wskazują szacunki: 1/150 000 zabiegów stomatologicznych z użyciem antybiotyków i 1/46 000 zabiegów bez antybiotyków [17]. Niemniej jednak w niniejszym artykule zalecamy przestrzeganie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) w tym zakresie (tab. 2) [18].
 

W trakcie rozmowy z chorym należy podkreślić, że większe ryzyko infekcyjnego zapalenia wsierdzia występuje w sytuacji złej higieny jamy ustnej/ zapalenia przyzębia aniżeli w przypadku inwazyjnych procedur stomatologicznych. Zła higiena jamy ustnej, jak również zapalenie przyzębia zwiększają także ryzyko innych chorób kardiologicznych, takich jak nadciśnienie tętnicze czy ostry zespół wieńcowy [19, 20]. Dlatego też obawa przed powikłaniami kardiologicznymi powinna skłaniać raczej do regularnych kontroli u stomatologa aniżeli do ich omijania. 
Podstawą do włączenia profilaktycznej antybiotykoterapii w trakcie procedur stomatologicznych jest dobrze zebrany wywiad. W przypadku stwierdzenia, że zastosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii jest wskazane, należy postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi [1]. Zastosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii pozwala na ograniczenie bakteriemii po inwazyjnych zabiegach stomatologicznych [21]. U chorych z wysokim i umiarkowanym ryzykiem infekcyjnego zapalenia wsierdzia ESC zaleca ścisłą higienę jamy ustnej, a także kontrolę stomatologiczną odpowiednio dwa razy i raz w roku [17]. 
Podkreślamy, iż ogólne zalecenia wskazujące na ograniczanie stosowania antybiotyków w trakcie procedur stomatologicznych nie zwalniają lekarza z dokładnego zapoznania się z profilem chorobowym chorego. Jest to niezwykle ważne, aby uniknąć sytuacji, którą przedstawili Thornhill i wsp. w analizie porównującej częstość występowania infekcyjnego zapalenia wsierdzia przed wprowadzeniem wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (American Heart Association – AHA) i po ich wprowadzeniu. Wytyczne te wskazują, aby profilaktyczną antybiotykoterapię stosować jedynie u chorych wysokiego ryzyka infekcyjnego zapalenia wsierdzia. Wykazano, że po wprowadzeniu wytycznych AHA liczba profilaktycznie przepisywanych antybiotyków spadła we wszystkich grupach ryzyka infekcyjnego zapalenia wsierdzia. Co więcej, odnotowano znaczny wzrost częstości występowania tego powikłania w grupie wysokiego ryzyka i graniczny wzrost u chorych z umiarkowanym ryzykiem [22].
Tak więc stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii wymaga wnikliwej analizy profilu chorobowego chorego oraz postępowania na podstawie bieżąco aktualizowanych wytycznych/ rekomendacji w tym zakresie.

Oporność na antybiotyki i działania niepożądane antybiotykoterapii

Rosnące w ostatnich latach problemy z opornością na antybiotyki są prawdopodobnie związane z nadmiernym lub niewłaściwym stosowaniem leków o szerokim spektrum działania, takich jak cefalosporyny i fluorochinolony. W rezultacie nastała nowa era, w której niektóre gatunki bakterii są oporne na pełen zakres dostępnych obecnie antybiotyków, przy czym najbardziej znanym przykładem tej rozległej oporności jest oporny na metycylinę Staphylococcus aureus. Według analizy przeprowadzonej przez Murray i wsp. w 2019 r. 1,27 mln zgonów było związanych z opornością bakterii na antybiotyki [23]. Liczba zgonów przypisywana oporności bakterii na antybiotyki ulega zwiększeniu, ponieważ w 2016 r. była szacowana na 700 tys. [24].
Liczba osób, które będą się zakażać bakteriami opornymi na antybiotyki, w 2050 r. wyniesie 50 mln [24].
Tak więc oporność bakterii na antybiotyki jest stale rosnącym problemem medycyny na całym świecie. Jak już wspomniano, stomatolodzy często nadużywają antybiotyków, dlatego też niezwykle ważne jest postępowanie zgodnie z obowiązującymi Rekomendacjami Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Stomatologicznego i Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków w zakresie stosowania antybiotyków w stomatologii [1]. Rekomendacje te są bezpłatnie udostępnione w internecie.
Stosowanie antybiotyków może się wiązać z niekorzystnymi skutkami ubocznymi – od zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunka, nudności) po śmiertelny wstrząs anafilaktyczny i wspomniany już rozwój oporności [4]. 
Biegunka jest często związana ze stosowaniem antybiotyków i może się rozwijać od dwóch godzin do 8–10 tygodni po zastosowaniu antybiotyku (zwykle od czterech do dziewięciu dni). Częstość występowania różni się w przypadku antybiotyków i wynosi od 5 do 38% [25]. Prawie wszystkie antybiotyki, szczególnie te działające na beztlenowce, mogą powodować biegunkę, ale ryzyko jest większe w przypadku aminopenicylin, połączeń aminopenicylin z kwasem klawulanowym, cefalosporyn i klindamycyny [26]. Ma to istotne znaczenie, ponieważ do najczęściej stosowanych antybiotyków w stomatologii zalicza się amoksycylinę (aminopenicylina) i jej połączenie z kwasem klawulanowym oraz klindamycynę [27]. 
Tak więc antybiotyki stosowane w stomatologii istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia biegunki.

Probiotyki w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią

Należy zapobiegać skutkom ubocznym ze strony przewodu pokarmowego związanym z antybiotykami, takim jak biegunka (biegunka może prowadzić do odwodnienia organizmu i poważnych zaburzeń elektrolitowych). Bardzo pomocne w tym względzie są probiotyki. 
W metaanalizie 17 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonej przez Blaabjerg i wsp., obejmującej 3631 chorych, wykazano, że zastosowanie probiotyku o 51% zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią (RR = 0,49; 95% CI: 0,36–0,66). Skuteczność probiotyków zwierających L. rhamnosus GG lub S. boulardii była porównywalna [28]. 
W metaanalizie przeprowadzonej przez Goodman i wsp. także wykazano wysoką skuteczność probiotyków w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią (Lactobacillus spp. [28 badań], RR = 0,63; 95% CI: 0,52–0,76; L. acidophilus [18 badań], RR = 0,66; 95% CI: 0,54–0,80; L. casei [11 badań], RR = 0,59; 95% 
CI: 0,42–0,83; S. boulardii [9 badań], RR = 0,63; 95% CI: 0,46–0,86). W tej metaanalizie stwierdzono, że stosowanie probiotyków charakteryzowało się dobrą tolerancją i bezpieczeństwem [29]. 
Należy podkreślić, że stosowanie probiotyków jest skuteczne zarówno w populacji osób starszych, co wykazano w metaanalizie ośmiu randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonej przez Zhang i wsp. [30], jak i w populacji osób dorosłych i dzieci, co z kolei wykazali Szajewska i Kołodziej w metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych [31]. 
Dużą skuteczność w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią w populacji pediatrycznej wykazano także w metaanalizie sześciu randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonej przez Johnstona i wsp. (RR = 0,43; 95% CI: 0,25–0,75) [32]. 
Warto także wspomnieć o randomizowanym badaniu klinicznym autorstwa Goli i wsp., w którym oceniano skuteczność synbiotyku (skład: L. casei, L. rhamnosus, S. thermophilus, L. acidophilus, B. breve, B. infantis i L. bulgaricus) w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią w grupie stu dzieci. Wykazano, że zastosowanie synbiotyku istotnie zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią (p = 0,016) [33]. 
Korzystnych wyników związanych z zastosowaniem synbiotyku w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią dostarcza także badanie autorstwa Barreiro Guridi i wsp., obejmujące 151 osób dorosłych. Wykazano, że zastosowanie synbiotyku (fruktooligosacharydy, L. casei, 
L. rhamnosus, S. thermophilus, L. acidophilus, B. brevis, B. infantis oraz L. bulgaricus) istotnie zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią (p < 0,001) [34].
Wybierając konkretny probiotyk, należy zwrócić uwagę, czy nie jest on wrażliwy na stosowaną antybiotykoterapię (tab. 3). 
 

Tab. 3. Wrażliwość różnych probiotyków na poszczególne antybiotyki. Na podstawie [35]

Spośród dostępnych probiotyków drożdże S. boulardii CNCM I-745 są oporne na działanie antybiotyków oraz kwasu żołądkowego [35]. Dużą skuteczność S. boulardii wykazano w metaanalizie 21 randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzonej przez Szajewską i Kołodziej i obejmującej 4780 osób. Wykazano, że zastosowanie probiotyku zawierającego S. boulardii prowadziło do zmniejszenia o 53% ryzyka wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią (RR = 0,47; 95% CI: 0,38–0,57) [36]. 
Wybierając probiotyk, należy postępować zgodnie z wytycznymi w tym zakresie. W populacji pediatrycznej w profilaktyce biegunki związanej z antybiotykoterapią zgodnie z międzynarodowymi rekomendacjami The European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) oraz World Gastroenterology Organisation (WGO) należy stosować S. boulardii lub L. rhamnosus GG [37, 38]. W przypadku osób dorosłych WGO w celu prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią rekomenduje stosowanie S. boulardii CNCM I-745, L. rhamnosus GG, L. acidophilus CL1285 oraz L. casei (Bio-K + CL 1285), a także jogurtów zawierających L. casei DN114, L. bulgaricus i S. thermophilus [37, 38].
Tak więc stosowanie probiotyków w prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią charakteryzuje się dużą skutecznością i jest zalecane w międzynarodowych rekomendacjach. Spośród dostępnych probiotyków S. boulardii charakteryzuje się największą opornością na powszechnie stosowane antybiotyki.

Podsumowanie dla stomatologa praktyka

• Antybiotyki od lat są nadużywane przez stomatologów.
• Bardzo duży odsetek ordynowanych przez stomatologów antybiotyków w rzeczywistości jest niezgodny z obowiązującymi wytycznymi i rekomendacjami w tym zakresie.
• Profilaktyczne stosowanie antybiotyków po zabiegach stomatologicznych u osób zdrowych nie przynosi dodatkowych korzyści.
• Profilaktyczne stosowanie antybiotyków po zabiegach stomatologicznych należy rozważyć na postawie dobrze zebranego wywiadu lekarskiego i obowiązujących wytycznych/ rekomendacji u chorych podwyższonego ryzyka rozwoju powikłań infekcyjnych.
• Oporność bakterii na antybiotyki jest stale rosnącym i bardzo poważnym problemem medycyny na całym świecie, dlatego też decyzja o stosowaniu tych leków musi się opierać na rzetelnych przesłankach medycznych i wytycznych/ rekomendacjach w tym zakresie. Empiryczne i szerokie stosowanie profilaktyki antybiotykowej jest już wyraźnie nie do zaakceptowania.
• Do najczęściej występujących powikłań antybiotykoterapii należy biegunka.
• W prewencji biegunki związanej z antybiotykoterapią zarówno u dzieci, jak i u dorosłych zaleca się stosowanie probiotyków o udowodnionej skuteczności, np. drożdży S. boulardii, które są rekomendowane przez The European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition oraz World Gastroenterology Organisation.